【7.8.0.5】CCR8
CCR8(chemokine receptor 8，趋化因子受体 8)
1. 靶点机制(图 25)
CCR8 是一种在肿瘤浸润的调节性 T 细胞(Treg)上特异性高表达的趋化因子受体， 是趋化因子受体亚家族的成员，属于 A 类 G 蛋白偶联受体。CCR8 高表达于 Treg、辅助 性 T 细胞(Th)2 等细胞表面，在外周血和正常组织细胞上基本不表达，但在肿瘤浸润 Treg 细胞表达上调。CCR8 也是一种免疫抑制性受体。CCR8 的配体有 CCL1、CCL8、 CCL16 和 CCL18，其中 CCL1 是其主要配体，且 CCR8 是目前已知 CCL1 的唯一受体。 CCR8 的主要作用是参与 Treg 和 Th2 细胞向炎症和肿瘤部位的募集。CCR8 与其配体的 相互作用参与多种肿瘤的发展进程及介导肿瘤的免疫逃逸。肿瘤细胞表面的 CCR8 与其 配体 CCL1 结合后引起肿瘤细胞增殖、迁移及抗细胞凋亡。血管内皮细胞上的 CCR8 与其 配体结合后促进血管生成。CD4+T 细胞表面 CCR8 与 CCL1 结合导致 CD4+T 细胞转化为 Treg，并正反馈再募集 Treg 细胞。另外，CCL1 能招募 FoxP3+CCR8+Treg 细胞浸润到肿 瘤组织中，发挥免疫抑制功能，同时诱导Treg细胞表面CCR8表达增强，诱发Ca2+流动， 从而诱导 STAT3 依赖性的 FoxP3、CD39、IL10 和颗粒酶 B 表达上调，进而增强肿瘤浸润 的 Treg 细胞的免疫抑制活性。靶向 CCR8 可阻断 CCL1/CCR8 通路，有效调节肿瘤微环 境中的免疫活性，从而用于肿瘤免疫治疗。
资料来源:
[1]Ohue Y,Nishikawa H.Regulatory T (Treg) cells in cancer:Can Treg cells be a new therapeutic target?[J].Cancer Sci,2019,110(7):2080-2089.doi:10.1111/cas.14069;
[2]Whiteside SK.CCR8 marks highly suppressive Treg cells within tumours but is dispensable for their accumulation and suppressive function[J].Immunology,2021，163(4):512-520.doi:10.1111/imm.13337.
图片来源:Campbell JR, McDonald BR, Mesko PB, et al. Fc-Optimized Anti-CCR8 antibody depletes regulatory T cells in human tumor models[J]. Cancer Res,2021，81(11):2983-2994. doi:10.1158/0008-5472. CAN-20-3585.
2. 临床研究申报概况
其他正在研发的 CCR8 靶点药物多数为单克隆抗体，如礼新的 LM-108、嘉和的 GB2101、Sound biologics 的 PSB114、拜耳的 BAY3375968、高诚的 HFB101110、 再鼎生 物的 ZL-1218、Surface Oncology 的 SRF114、安进的 FPA157、和铂的 HBM1022 等。LM- 108 目前有 1 项正在进行的I/II期剂量爬坡和扩展研究，为评价晚期和转移性实体瘤患 者中单药使用或联合 PD-1 单抗治疗的安全性、耐受性、 药代动力学及抗肿瘤活性研究。 BMS-986340 是另一种新型靶向 CCR8 的单克隆抗体，单药或联合纳武利尤单抗治疗晚期 实体瘤的I/II期研究正在进行中。艾伯维 ABBV-514 单药或联合帕博利珠单抗或 PD-1 单抗 Budigalimab 治疗 NSCLC 和头颈鳞癌及和其他实体瘤的I期研究正在进行中。盐野 义制药株式会社 S-531011 单药或联合免疫检查点抑制剂治疗局部晚期或转移性实体瘤的 Ib/II期研究正在进行。吉利德目前一项 JTX-1811 单药或联合帕博利珠单抗治疗晚期实 体瘤的安全性和耐受性的I期研究正在进行。还有一项评价天诺健成 CM369 在晚期实体 瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学特征及有效性的I期临床试验正在进行中。
3. 简评
CCR8 在肿瘤浸润的 Treg 细胞呈表达高度特异性表达，其主要配体 CCL1 能与肿瘤 微环境中的 Treg 细胞上的 CCR8 结合，起到免疫抑制作用。开发靶向 CCR8 的药物，有 望特异性地针对肿瘤微环境中的 Treg 细胞，阻断 CCL1/CCR8 相互作用，起到上调肿瘤 微环境的免疫水平的目的，展现出有效而安全的优势。因此，CCR8 因其在 Treg 中特异性表达而受到重视，靶向 CCR8 的疗法可以恢复肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME) 中已存在免疫细胞的功能，并且与其他抗肿瘤治疗可以产生协同增强的作用。因此，无论 是单药治疗还是联合治疗都可能具有较好的潜力。除南京艾美斐生物公司研发的 IPG7236 属于小分子靶向药物外，其他的 CCR8 靶点药物均为大分子单克隆抗体，哪种疗效更好， 尚无定论。总之，CCR8 这个靶点未来更有可能在双抗或联合用药上有更多布局，在 Treg 细胞功能逆转等方面进行切入，成为肿瘤免疫治疗领域的新靶点。
参考资料
- 2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述
