【7.8.6.3】CD44

CD44(cluster differentiation 44，白细胞分化抗原 44)

1. 靶点机制(图4)

CD44 是一种非激酶跨膜糖蛋白，广泛表达在各种类型的正常细胞和肿瘤细胞，特别是 肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)上，参与细胞黏附、迁移、淋巴细胞的归巢与活化、 细胞外基质的形成和肿瘤细胞的增殖、侵袭等生理病理过程。其编码基因位于人 11 号染色 体，共包括 19 个外显子。前 5 个和后 5 个外显子构成了 CD44 标准型(CD44s)，中间 9 个 外显子可选择性剪切和 CD44 中包含的 10 个外显子组装构成 CD44 变异亚型(CD44v)。 CD44 的配体包括骨桥蛋白、软骨素、胶原蛋白、纤连蛋白、细胞因子、基质金属蛋 白酶等，其主要配体是透明质酸。CD44 作为信号平台整合细胞微环境中生长因子和细胞 因子携带的信号，传递给膜相关细胞骨架蛋白或者细胞核，从而调节与细胞-基质黏附、 增殖、迁移、侵袭和化学耐药性相关的各种基因表达。越来越多的证据表明，CD44 尤其 CD44v 亚型是 CSC 标志物，在调节 CSC 特性，如自我更新、肿瘤发生、转移和放化疗抵 抗等，扮演非常重要的角色。CD44 是各种类型肿瘤的非常有价值的预后标志物，也是肿 瘤治疗的重要靶点。

资料来源:

1. Q.Guo,C.Yang,and F.Gao.The state of cd44 activation in cancer progression and therapeutic targeting[J].FEBS J,2022,289 (24):7970-7986.doi:10.1111/febs.16179.Epub 2021 Sep 19. PMID: 34478583.
2. Y.Yan,X.Zuo,D.Wei.Concise review:Emerging role of cd44 in cancer stem cells:A promising biomarker and therapeutic target[J].Stem Cells Transl Med,2015,4 (9):1033-1043. doi: 10.5966/sctm. 2015-0048. PMID: 26136504.

图片来源:C.Chen,S.Zhao,A.Karnad, J.W.Freeman.The biology and role of cd44 in cancer progression: Therapeutic implications[J].J Hematol Oncol,2018,11 (1):64.doi:10.1186/s13045-018-0605-5. PMID: 29747682.

2. 临床研究申报概况

以 CD44 为靶点的治疗策略主要包括中和抗体、合成肽阻断 CD44-HA 相互作用、 CD44 抑制剂等。罗氏公司开发了靶向 CD44 的人源化单克隆抗体 RO5429083，这项I期研 究于 2011 年至 2014 年进行，以评估 RO5429083 用于表达 CD44 的转移和/或局部晚期恶 性实体瘤患者的药代动力学、药效学、安全性和疗效(NCT01358903,NCT01641250; ClinicalTrials.gov),临床试验数据表明，CD44 亚型是潜在的预测 RO5429083 疗效的生物标 志物(PMID:25762343)。Ångstrom Pharmaceuticals 公司于 2014 年开展了评估 A6(一种 CD44 结合肽)治疗慢性淋巴细胞白血病患者的安全性、耐受性和疗效的II期试验 (NCT02046928)，但由于入组太慢于 2016 年提前终止。Splash Pharmaceuticals 于 2017 年开展了每日注射 SPL-108(CD44 抑制剂)联合紫杉醇治疗铂耐药 CD44+的进展期卵巢 癌患者的安全性和疗效的I期研究(NCT03078400)。该试验共入组了 14 例受试者，客观 缓解率为 36%，5 例患者部分缓解(36%)，5 例患者病情稳定(36%)(PMID:35750354)。 Amcure GmbH 研发的 AMC303 是一种 CD44v6 抑制剂，可以阻断受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinasee，RTK)通路，AMC303 用于实体瘤患者的安全性和药代动力学 I/Ib 期研究于 2017~2021 年开展(NCT03009214)，一共入组 55 例受试者，目前尚没 有相关临床试验数据的报道。国内研究机构开发的第四代 CAR-T 细胞治疗产品 4SCAR- CD44v6T细胞治疗肿瘤的多中心I/II期试验(NCT04427449)于2020年开始，预期2023年底结束，目前尚在招募中。该研究旨在评价 CD44v6 CAR-T 细胞治疗 CD44v6 阳性的 胃癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等多种肿瘤的可行性、安全性和有效性， 并进一步了解 4SCAR-CD44v6 T 细胞的功能及它在患者体内的持久性。

2022 年博瑞生物医药在国内申报了注射用 BGC0228 治疗晚期实体肿瘤的I期临床研 究(登记号:CTR20220194)。BGC0228 是博瑞医药开发的长效多肽靶向偶联药物(peptide- drug conjugate，PDC)，由拓扑酶I抑制剂与靶向 CD44 的多肽结构偶联而成，可在肿瘤部 位富集。其高分子载体可延长药物的作用时间，拟用于小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、 乳腺癌等多种实体瘤的治疗。

3. 简评

CD44 是目前公认的肿瘤干细胞标志物，参与肿瘤的发生、发展、转移等病理过程， 这一靶点一直都是肿瘤药物开发的重点。针对 CD44 的单克隆抗体、阻断 CD44-HA 相互 作用的合成肽、CAR-T 细胞治疗等都有企业参与研发，不过目前尚处于临床的早期阶段。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》