【7.8.6.5】CDK19

CDK19(cyclin dependent kinase 19，细胞周期依赖性激酶 19)

1.靶点机制(图 6)

CDK19 属于细胞周期依赖性激酶家族，具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。CDK19 与其旁 系同源物CDK8同属中介体激酶(mediatorkinase)，为中介体复合物(mediatorcomplex) 组成亚基。与 CDK8 激酶模块类似，CDK19 与 CCNC(cyclin C)、MED12(mediator complex subunit 12)和 MED13(mediator complex subunit 13)一起组成 CDK19 模块，成为中介体 复合物的一部分。CDK8/CDK19 能够磷酸化与增强子结合的转录因子(transcription factor,TF)改变其活性，促进增强子相关 RNA 转录，最终改变增强子与启动子之间的交 互，调控基因转录。目前研究证实，CDK19 在膀胱癌、肝癌、急性髓系白血病等肿瘤中 与不良预后有关，提示 CDK19 介导的转录调控与肿瘤的发生发展有关。也有文献报道 CDK19 可能参与了肿瘤化疗耐药。

2.临床研究申报概况

目前在国外注册的针对 CDK8/19 的小分子抑制剂包括 Ryvu Therapeutics SA 公司开 发 RVU120(SEL120)和 Biocad 公司开发的 BCD115，分别用于急性髓系白血病或高危 型骨髓异常增生综合征以及 ER 阳性 HER2 阴性晚期转移乳腺癌患者的治疗，均为I期临 床研究。我国公司开发的 CDK8/19 小分子抑制剂目前只有泰励生物科技的 TSN084，目前 在国内注册了评估 TSN084 片治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学、 药效动力学特征及初步疗效的开放、多中心、Ia/Ib 期研究(CTR20220834)，目前正在患者招募阶段。该药物同样注册了国际研究“评估 TSN084 片治疗晚期恶性肿瘤受试者的 安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学特征及初步疗效的开放、多中心、Ia/Ib 期 研究(NCT05300438)”。

资料来源:Fant CB,Taatjes DJ.Regulatory functions of the Mediator kinases CDK8 and CDK19[J]. Transcription,2019,10(2):76-90. doi: 10.1080/21541264.2018.1556915(K 表示 CDK8/ CDK19).

3.简评

目前不少研究表明，CDK19 在肿瘤中表现为癌基因特性，促进肿瘤的发生发展。因 此，CDK19 被认为是一个有希望的抗肿瘤新靶点。但在少数肿瘤中，如人类乳头瘤病毒 相关头颈部鳞癌，有研究提示，高表达 CDK19 的患者生存期延长，表明 CDK19 在肿瘤 中的作用是复杂的，仍需要进一步的研究。同时，由于小分子药物口服给药，对机体的影 响是系统性的，因此，CDK19 在免疫细胞激活、分化中的作用需要进一步阐明，CDK8/19 抑制剂对于机体抗肿瘤免疫的影响也需要进一步探索，避免抑制剂对抗肿瘤免疫产生负 向作用。综上，CDK19 抑制剂在肿瘤治疗中的作用需要进一步的临床研究进行探索。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》