【7.8.1.2】CDK4/6

CDK4/6(cyclin dependent kinases 4/6，细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6)

1. 靶点机制(图 32)

正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinases，CDK)的严密调控。肿瘤细胞一大特征是细胞周期调控紊乱，导致细胞生长不受控制，CDK 在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。 CDK4/6 是 Ras/MAPK、ER 和 PI3K/mTOR 等多条促生长信号通路的共同下游靶点。 CDK4/6 通过与细胞周期蛋白 D(cyclin D)相结合，磷酸化视网膜母细胞瘤(retinoblastoma， RB)蛋白，包括 RB1 和 RB 样蛋白 RBL1 和 RBL2，最终激活 E2F 转录程序，促进细胞 进入细胞周期的 S 阶段。CDK4/6 抑制剂通过选择性抑制 CDK4/6，恢复细胞周期控制， 阻断肿瘤细胞增殖。CDK4/6 抑制剂的成功与该激酶位于细胞周期中的位置和作用密不可 分。通过靶向 CDK4/6 可以有效地控制细胞周期从 G1 期到 S 期的转换。

针对 ER 阳性乳腺癌，CDK4/6 抑制剂是目前最受关注的靶向治疗药物之一。2015 年， 美国 FDA 批准辉瑞公司的首个 CDK4/6 抑制剂哌柏西利(Palbociclib)获批上市，批准用 于激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2(human epithelial growth factor receptor-2，HER2) 阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗。2015 年 2 月 3 日，哌柏西利成为全球首个获批的 CDK4/6 抑制剂，对 CDK 抑制剂的研发具有里程碑意义。之后，利柏西利(Ribociclib)、 阿贝西利(Abemaciclib)相继获批上市，批准用于激素受体阳性、HER2 阴性进展期乳腺 癌的一线和后线治疗;2021 年曲拉西利(Trilaciclib)也获得 FDA 批准上市。

资料来源:Shapiro GI.Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment[J].J Clin Oncol,2006,24(11):1770-1783.

2. 临床研究申报概况

2022 年度国内申报的 CDK4/6 抑制剂临床研究共有 20 项，包括国际多中心研究 2 项: 在高风险转移性激素敏感性前列腺癌男性患者中评价阿贝西利联合阿比特龙及泼尼松的 随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(CYCLONE 3);在晚期实体瘤受试者中评估 PF- 07220060(选择性 CDK4 抑制剂)单药治疗和联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学、 药效学和抗肿瘤活性的I/Ib 期研究，目前都在进行中。

在国内进行的III期研究有 5 项，包括 BPI-16350 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司 群治疗既往接受内分泌治疗后进展的 HR 阳性 HER2 阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺 癌受试者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究;评价 TQB3616 联合氟维 司群对比安慰剂联合氟维司群在既往未经治疗的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌中有效 性和安全性的随机、双盲、平行对照的III期临床试验;吡罗西尼片(XZP-3287)联合来曲 唑/阿那曲唑对比安慰剂联合来曲唑/阿那曲唑治疗 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌的多中 心、随机、对照、双盲、III期临床研究等。申报的II期研究有 1 项:TQB3616 胶囊对比 安慰剂治疗去分化脂肪肉瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、II期临床试验。此外， 还有 12 项I期临床研究，SPH4336 片在中国健康受试者中单中心、随机、开放、单次给药、 两周期、两序列交叉设计的食物影响研究已经完成，其适应证为实体瘤;达尔西利在肾功 能不全和健康受试者中的多中心、非随机、开放、平行对照的药代动力学研究正在进行中。 I期临床研究涉及的瘤种还包括乳腺癌、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤。评估哌柏西 利片(规格:125mg)受试制剂(齐鲁制药)与参比制剂(IBRANCE®)在健康成年受试 者空腹状态及抑酸剂作用下的单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、交叉生物 等效性研究已经完成。

3. 简评

靶向 CDK4/6 的药物可以选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，从而有效控制细胞周 期从 G1 期到 S 期的转换，阻断肿瘤细胞增殖。AI、氟维司群等内分泌药物联合 CDK4/6 抑制剂已经成为 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌内分泌治疗的一线标准治疗。MonarchE 研究证实在标准内分泌治疗基础上联合阿贝西利可以进一步提高 HR 阳性乳腺癌根治术 后高复发风险患者的生存获益。曲拉西利已获批在化疗前给药，降低广泛期小细胞肺癌患 者骨髓抑制的发生率。

随着多项临床研究的进行，CDK4/6 抑制剂的适应证有望从乳腺癌逐渐扩展到急性髓 系白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤，以及激素敏感性前列腺癌、去分化脂肪肉瘤 等晚期实体瘤。目前新一代高选择性 CDK4 抑制剂 PF-07220060 已经开展用于晚期实体 瘤的国际多中心I期研究，期待能够为肿瘤患者带来高效低毒的靶向药物新选择。

参考资料

• 2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述