【7.8.8.1】CLDN18.2

一、CLDN18.2(Claudin 18.2，紧密连接蛋白 18.2)

Claudin18.2 可谓是近些年胃癌领域的明星靶点。靶向 Claudin18.2 的药物研发取得很 大进展，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC 以及 CAR-T 疗法等多种类型的新药迅速 应用于临床。Claudin18.2 单抗 Zolbetuximab III期试验的成功为该领域的突破性进展带来 了新的希望。然而，随着大量国内外企业涌入 Claudin18.2 赛道，如何根据不同药物特点 合理开发适应证，如何精准筛选获益人群，以及相关不良反应如何管理等，成为各企业新 药能否成功的关键。

1. Claudin18.2 靶点介绍

Claudin 是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由 Shoichiro Tsukita 等在 1998 年发现。Claudin 蛋白家族是构成紧密连接重要的组成及功能结构，包 括至少 27 个家族成员，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，且结构具有高度一致性，包 括 4 个跨膜区和 2 个胞外环，这种高度一致性在跨膜区尤为显著。就肿瘤而言，Claudin 生物学功能尤其是在肿瘤发生发展中的角色目前尚无定论，而可以肯定的是，Claudin 蛋 白表达紊乱(包括表达数量及空间分布的紊乱)会影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质连 接，影响细胞屏障功能及极性的维持，从而引起细胞间细胞因子、离子渗透性的变化，引 起细胞增生性转化。

Claudin18.2 属于 Claudin 家族成员，属于 Claudin18 的亚型，是一种 CD20 样分化的 蛋白，是目前为止 Claudin 家族中最受关注的靶点。Claudin18 是肺和胃上皮细胞紧密连 接的一个主要成分，包括 Claudin18.1 和 Claudin18.2 两个异构体。正常情况下，Claudin18.1 主要在肺部表达，Claudin18.2 通常埋藏在胃黏膜中，单克隆抗体基本上接触不到正常组 织中的 Claudin18.2。尽管在正常组织中表达高度受限，但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋 白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出来，成为特定的治疗靶点。除 70%~80%的胃癌患者可以检测到 Claudin18.2 的表达之外，随后研究表明，Claudin18.2 也 能在其他多种肿瘤组织中高度表达，包括胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胆管癌等。因此， Claudin18.2 的高度组织表达特异性使得它成为良好的抗肿瘤新兴靶标。

作为继 HER2 之后胃癌治疗的第二个关键靶点，目前针对 Claudin18.2 的检测方法尚 未得到统一，不同研究中所报道的阳性率和高表达率存在一定差异。因此，关于 Claudin18.2 阳性胃癌的临床病理特征目前不同研究结果尚未达成一致结论，包括 Claudin18.2 阳性是否可以作为晚期胃癌的预后标志物，Claudin18.2 的表达是否和 Lauren 分型，以及 HER2 的表达之间存在相关性等。

总之，尽管 Claudin18.2 在胃癌发生发展中的生物学功能还有待进一步探索，随着目 前新药研发手段的进步，Claudin18.2 在肿瘤组织中的特异性高表达特性足以使其成为理 想的成药靶点。目前已经进入临床试验中的药物包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 细胞和 ADC 等，随着药物的安全性和疗效逐渐公布，靶向 Claudin18.2 在胃癌领域的应 用前景也逐渐明朗。

2. 靶向 Claudin18.2 治疗临床研究现状

虽然目前还没有药物获得批准，但针对 Claudin18.2 的多个药物正在进行临床试验， 并展示出很好的前景。根据 clinical trial 网站登记的数据，截至 2022 年 12 月，全球在研 的 Claudin18.2 相关项目已经多达 56 个，与国内公司相关的占比近 80%。

(1)靶向 Claudin18.2 的单克隆抗体

Zolbetuximab是一个人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，是全球第一个针对Claudin18.2靶点 的单抗。它与肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 特异性结合(不与 Claudin18.1 结合)，引发 ADCC(抗体以来细胞介导的细胞毒性作用)、CDC(补体依赖的细胞毒作用)、细胞凋亡， 抑制肿瘤细胞增殖。自从美国临床肿瘤学会(ASCO)2016 大会上 Ganymed 公布了 Zolbetuximab的IIb期胃癌临床试验的积极结果，Claudin18.2开始受到广泛关注。FAST研 究结果显示，Zolbetuximab 联合 EOX 可显著延长晚期胃癌患者的中位生存期(13.2 vs 8.4 个月)，并使死亡风险降低 49%。尤其在 Claudin18.2 高表达的亚组中，对于 OS 的改善更 加明显(16.6 vs 9.3 个月)，死亡风险降低 56%。2022 年 11 月 16 日，安斯泰来宣布了III 期 SPOTLIGHT 临床试验达到主要终点，研究结果证明，Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 对比单纯化疗，对 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性晚期胃癌的 PFS 和 OS 有积极影响。基 于此，Zolbetuximab 有望成为全球首款上市的 Claudin18.2 单抗。

但 Zolbetuximab 的潜在问题在于与 Claudin18.2 结合的亲和力较低，亚组分析显示治 疗获益难以覆盖 Claudin18.2 低表达人群。随后开发的多个 Claudin18.2 单抗均在分子结构 上进行了一定改进。例如，创胜集团开发的 TST001 作为继 Zolbetuximab 之后全球第二款 针对 Claudin18.2 的单抗，也是国内研究进展最快的一款，目前已经进入临床II期。一方面， TST001 拥有与 Zolbetuximab 不同的结合表位，具有与肿瘤细胞更高的亲和力，以及和 NK 细胞更好的结合效率。另一方面，TST001 降低了 Fc 区域的岩藻糖含量，进一步增强了它 与 NK 细胞上 Fc 受体的结合能力。若 TST001 最终能够覆盖到中、低表达患者，将会成为 超越 Zolbetuximab 的一大优势。今年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)大会上也公布了 TST001 联合 XELOX 作为晚期胃癌一线治疗的I期临床研究剂量递增部分的试验结果，并 观察到良好的耐受性及初步抗肿瘤活性。在 9 例可评估患者中，观察到 5 例 PR 和 3 例 SD 的疗效，期待未来 TST001 能够为更多的 Claudin18.2 中低表达的患者带来获益。

此外，靶向 Claudin18.2 的单抗类药物还有 ASKB585、M108、MIL93、AB011、NBL- 015、LM-102 等均已经开展临床试验，不同的药物具有各自的分子结构特点，因此具有不 同的靶点亲和力，不同的潜在获益人群及相应的不良反应。靶向 Claudin18.2 胃癌领域一 线赛道非常拥挤，如何根据药物自身优势开发不同的适应证，如何尽快地探索联合免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗的可能，成为能否在激烈竞争中胜出的关键。例如 Zolbetuximab 目前有胃癌和胰腺癌两个适应证正在开发，而创胜在这两者基础上，还进一步探索了 TST001 在胆道肿瘤等其他消化道肿瘤方面应用的可能性。此外，Zolbetuximab 与 TST001 均已开始了联合 PD-1 单抗用于胃癌一线的全球临床试验，相信不久的将来会有更多的临 床研究结果公布。

(2)靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞治疗

CAR-T 细胞治疗已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展，但在实体瘤领 域仍未走出困境。靶点选择的困难、实体瘤的高度异质性、免疫抑制的微环境仍然是阻碍 CAR-T 细胞治疗在实体瘤成功应用的关键因素。Claudin18.2 在肿瘤细胞的特异性表达为 T 细胞疗法提供了一种特异性强，而副作用弱的靶标抗原。靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 细 胞治疗为实体瘤领域细胞治疗带来前所未有的突破。

科济药业的 CT-041 由经融合了人源化的抗 Claudin18.2 单链片段变体的 CAR 遗传修 饰的 T 细胞组成，具备有效靶向及消除在细胞表面表达 Claudin18.2 的肿瘤细胞的可能。 发表在 Nature Medicine 上的临床研究数据结果显示在二线及以上的消化系统肿瘤中 ORR 达到 48.6%，胃癌的 ORR 高达 61.1%，DCR 为 83.3%，中位 PFS 和 OS 分别为 5.6 个月 和 9.5 个月，在接受过 PD-1/PD-L 单抗的患者中也显示出较好的疗效，并且未出现 3 级及 以上的细胞因子释放综合征，整体安全性可控。目前，CT-041 针对晚期胃癌/胃食管胃结 合部腺癌的研究，已经处于确证性II期临床试验。若后续临床数据优异，CT-041 也将有潜 力成为晚期胃癌末线治疗的主力疗法。

与其他 CAR-T 细胞治疗一样，细胞因子释放综合征是最主要的潜在不良反应，使其 临床应用具有一定的挑战性，新一代 CAR-T 细胞治疗将结合基因工程与合成生物学的进 步，以增强疗效的持久性，并减少与治疗相关的毒性。许多公司已经开始布局新一代 CAR- T 及异体 CAR-T 技术。例如，为了提升 CAR-T 细胞在实体瘤中的浸润、积累和生存，科 济公司基于 Cyclo CAR-T 技术开发了表达 IL-7 和 CCL-21 细胞因子的 CAR-T 细胞(7×21 CAR-T)，有可能提高临床疗效并降低对淋巴细胞清除的需求。临床前研究表明，IL-7 可 以增强 CAR-T 细胞增殖和存活，抑制 CAR-T 细胞凋亡，CCL-21 可驱动 T 细胞和树突状 细胞浸润到肿瘤部位，提高抗肿瘤作用。CycloCAR-T 细胞(7×21CAR-T)与传统 CAR- T 相比，可以改善对小鼠实体瘤的治疗效果，甚至诱导肿瘤完全缓解。此外，隆耀生物、 传奇生物、北恒生物开发的靶向 Claudin18.2 的下一代 CAR-T 细胞治疗均已经进入临床 I 期试验，用于治疗胃癌或胰腺癌。期待新的技术突破能进一步优化 CAR-T 疗法在实体瘤 中的应用。

(3)靶向 Claudin18.2 的双特异性抗体

双特异性抗体是靶向 Claudin18.2 药物研发的一个重要方向，双抗药物主要存在 3 种作用机制，包括聚集/定位免疫细胞、免疫细胞激活、阻断信号通路。同时靶向免疫治疗相 关靶点是 Claudin18.2 领域研发的主流。目前进入临床试验的双抗包括 Claudin18.2/CD3 双 抗、Claudin18.2/4-1BB 双抗、Claudin18.2/PD-L1 双抗、Claudin18.2/CD47 双抗。研究表 明，与单克隆抗体相比，这些双抗药物增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、 可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，在胃癌和胰腺癌的治疗中具有很大潜力。

2020 AACR 年会上公布了全球首个 Claudin18.2/PD-L1 双特异抗体 SPX-301 临床前数 据，SPX-301 与 Claudin18.2、PD-L1 结合力、免疫原性和聚合性都与单抗类似，但在细胞 试验中显示优于单抗的功能活性。2021 年 3 月 4 日，启愈生物的 Q-1802 成为国内首个申 报临床的 Claudin18.2/PD-L1 双特异性抗体，2022 ASCO 大会报告了 Q-1802 的安全性， 并显示出初步疗效。

安进/百济神州的 AMG 910 为靶向 CLDN18.2 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合剂(BiTE) 分子，是首个进入临床的 Claudin18.2/CD3 双抗，目前正在全球处于胃癌或胃食管交界处 癌的I期临床阶段。但相比单克隆抗体，双抗药物开发的复杂性和技术壁垒更高，因此， 对技术平台和靶点选择的要求也有所提高，细胞因子释放综合征(CRS)等安全性问题也 是药物研发需要解决的关键问题。国内信达公司的 IBI389(NCT05164458)以及齐鲁制药 的 QLS31905(NCT05278832)也有类似药物正在I期临床试验阶段。

(4)靶向 Claudin18.2 的 ADC

ADC 是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向之一。康诺亚生物的 CMG901，是 全球首个 Claudin18.2 ADC，CMG901 是由靶向 Claudin18.2 的人源化单抗 CM311 和微管 聚合蛋白抑制剂 MMAE 通过可裂解连接臂偶联而成的 ADC。临床前数据显示，CMG901 在疗效和耐受性方面均优于裸抗。另外，荣昌、石药、恒瑞、礼新医药等均在靶向 Claudin18.2 的 ADC 领域不断探索，目前正在开展I/II期临床研究。

相比单克隆抗体，ADC 的最大潜在优势在于可能通过“旁观者效应”在 Claudin18.2 低 表达人群中实现突破，此外，单抗治疗失败的患者能否从 ADC 中获益成为药物研发的关 键。未来一方面应重点关注其获益人群，开发伴随诊断，同时 ADC 药物相关的特殊副作 用的管理，例如眼毒性等也需要做好相应管理。

3. Claudin18.2 靶点的前景和挑战

作为中国高发肿瘤，胃癌患者群体面临巨大的治疗需求，Claudin18.2 作为极具潜力 和价值的靶点，是目前胃癌靶向治疗领域的理想补充。Zolbetuximab III期临床试验的成功 无疑为该领域靶向药物的研发提供了新的希望，同时也面临着巨大挑战。面对如此激烈的 竞争，每一个药物都需要结合自身优势找准定位、合理开发适应证、形成差异化竞争策略。 基于临床真正需求，精准定义 Claudin18.2 阳性，精准筛选获益人群，并且管理好药物相关不良反应，都成为药物研发过程必须解决的关键问题。尽管 Zolbetuximab 有望成为 Claudin18.2 阳性晚期胃癌患者新的治疗选择，但仍然难以覆盖中低表达患者，需要开发 疗效更优的药物以用于低表达人群和单抗治疗失败的人群。因此，双抗药物、ADC 成为 极具前景的方向，但能否真正实现 1+1>2 的效果还需要研发平台不断改进，以及最终的 临床试验数据来证实。相信对于 Claudin18.2 阳性胃癌患者，在不久的将来临床诊疗策略 会发生很大变化。

此外，现有疗法所采用的靶点筛查方法均以免疫组化为基础，不同的公司在临床试验 开展的同时也开发了伴随诊断。但值得注意的是，同 HER2 等其他靶点相似，Claudin18.2 的表达也呈现出一定程度的时空异质性，不同的研究所采用的检测抗体不同，纳入的患者 人群不同，因此 Claudin18.2 的阳性率存在差异，跟靶向治疗疗效的匹配性尚不确定。因 此，针对 Claudin18.2 的精准诊断，积极开展转化研究，应用包括免疫组织化学、液体活 检等多种手段多维度筛查 Claudin18.2 阳性患者，对于未来临床试验的开展及胃癌的精准 治疗至关重要。

总之，目前临床研究正在积极改变着 Claudin18.2 阳性消化系统肿瘤的治疗模式，围 绕着 Claudin18.2 的药物角逐愈发激烈，前途值得期待。为实现进一步疗效优化，一线治疗 需尽快探索联合 PD-1 单抗治疗晚期胃癌的前景;为了实现精准治疗，靶向 Claudin18.2 药 物还需要探索伴随诊断工具去筛选真正获益人群;CAR-T 细胞治疗需要进一步攻克实体瘤 微环境在治疗中的局限，可以说是目前该领域面临的最紧迫的挑战之一;双抗药物、ADC 能否针对单抗治疗失败之后的患者实现强强联手，提高抗体亲和力的同时能否管理好靶点 相关不良反应，都是未来药物研发过程需要解决的关键问题。总之，靶向 Claudin18.2 的临 床研究及转化研究仍有非常广阔的探索空间。只有通过精准筛选获益人群，在临床试验中 对各线治疗进行合理的排兵布阵，才有可能给患者带来最大限度的生存获益。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》