【7.8.8.2】CLIP1-LTK

CLIP1-LTK(CAP-Gly domain-containing linker protein 1- Leukocyte tyrosine kinase，CAP-Gly 结构域连接蛋白 1-白细胞受体酪氨酸激酶)

1. 靶点机制(图 66)

CLIP1-LTK(CAP-Gly 结构域连接蛋白 1 和白细胞受体酪氨酸激酶)是新近发现的肺 癌罕见基因突变，由日本国立癌症中心研究人员利用团队自主开发的肺癌基因组筛选平 台(LC-SCRUM-Asia)成功筛选，通过激活下游的 PI3K/AKT 及 RAS/MEK/ERK 通路导 致肿瘤的发生，在肺癌中发生率约为 0.4%。

2021 年 11 月 24 日发表在 Nature 杂志的研究结果显示，对 LC-SCRUM-Asia 筛查中 未发现致癌基因的 NSCLC 病例样本进行了全转录组测序(WTS)，其中一个标本发现 CLIP1-LTK 致癌基因融合。随后，为了进一步证实 CLIP1-LTK 在体内的转化活性，研究 者将转染了模拟病毒、CLIP1、LTK、CLIP1-LTK、CLIP1-LTK(K1140M)(带有 K1140M 突变的 CLIP1-LTK 转导细胞，该细胞可使融合蛋白激酶失活)的 NIH3T3 细胞皮下注射 到裸鼠侧壁，发现只有注射了 NIH3T3-CLIP1-LTK 细胞的裸鼠长出了肿瘤，表明 CLIP1- LTK 是通过激活其激酶而诱导肿瘤发生发展。

资料来源:Cooper AJ.LTK fusions:A new target emerges in non-small cell lung cancer [J].Cancer Cell, 2022,40(1):23-25.

由于 LTK 与 ALK 基因具有 80%同源性激酶结构域，为了寻找 CLIP1-LTK 融合的临 床治疗价值，研究人员应用 7 种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，发现 lorlatinib 处理表达 CLIP1- LTK 的 Ba/f3 细胞，可抑制 CLIP1-LTK 激酶的活性，继而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡， 并在患者中验证了这一发现。

2. 临床研究申报概况

CLIP1-LTK 融合于 2021 年 12 月首次发现，目前从中国临床研究注册网址 http://www.chictr.org.cn/ 和北美临床研究注册网址 https://clinicaltrials.gov/ 均未搜索出针对 CLIP1-LTK 融合的前瞻性临床研究。既往病例研究发现，CLIP1-LTK 的 NSCLC 患者接受 了三代 ALK 抑制剂 Lorlatinib 治疗，取得了疾病缓解。而 CLIP1-LTK 融合发生部位与 ALK、ROS1 融合部位相近，提示 ALK 和 ROS1 抑制剂可能用于治疗 CLIP1-LTK 融合患 者，更加期待特异性 CLIP1-LTK 融合基因抑制剂的研发。

3.简评

随着二代测序特别是转录组等新技术在临床应用的不断深入，越来越多少见或罕见 驱动基因突变被发现，CLIP1-LTK 融合的发现为典型代表。发现新靶点重要，而如何实现 其向可靶向治疗靶点转变更为重要。由于 LTK 与 ALK 激酶结构域高度同源，已经有临床 病例显示，三代 ALK 抑制剂 Lorlatinib 治疗部分患者可获得疾病缓解。这些发现，为 CLIP1- LTK 融合肺癌患者的靶向治疗研发指明了方向，期待其特异性靶向治疗药物研发的成功。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》