【7.7.1.6】CSF1R(CD115、M-CSF-R)

CSF1R(colony-stimulating factor 1 receptor，集落刺激因子受体)

1. 靶点机制(图 36)

集落刺激因子-1(colony-stimulating factor 1，CSF-1)是一种分泌型细胞因子，可使 造血干细胞分化为巨噬细胞或其他相关细胞类型。CSF-1以几种方式影响巨噬细胞和单核 细胞的生理功能，包括刺激吞噬和趋化活性增加，肿瘤细胞毒性增加，调节早期造血祖细 胞增殖，并影响参与免疫学、代谢、生育力和妊娠的许多生理过程。CSF-1R又称CD115、 M-CSF-R，是原癌基因c-fms编码的产物，与FLT3、c-KIT、FDGFR、PDGFR同属于第III 类受体酪氨酸激酶家族。CSF-1R激活需要CSF-1结合和受体二聚化，CSF-1R与其配体CSF- 1和IL-34结合后被激活，从而对单核-巨噬细胞的增殖分化与生长起着重要作用。此外， CSF-1R在肿瘤细胞上的高表达与某些恶性肿瘤预后差相关。靶向CSF-1R有望减少TAM， 特别是免疫抑制的M2型TAM。靶向CSF-1R的可能药物包括CSF-1R小分子抑制剂或单抗， 两者均可阻止CSF-1R与配体结合，可促进巨噬细胞向M1表型复极化，降低TAM增殖、分 化、存活，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

2. 临床研究申报概况

CSF1R抑制剂已有多款药物上市，多为覆盖CSF-1R靶点的小分子多靶点TKI，国内多 家药企已布局，包括高选择性CSF-1R抑制剂，如和记黄埔的HMPL-653胶囊、宝船生物的 BC006单抗注射液、上海和誉生物的ABSK021、福建海西新药的C019199片等，均进入临 床研究。

目前在国内申报并在国家药品监督管理局药品审评中心登记的CSF-1R 抑制剂相关 临床研究约40项，其中12项为国际多中心临床研究，涉及药物包括CSF-1R选择性抑制剂 如第一三共的Pexidartinib HCl胶囊、和誉医药的ABSK021、凯信远达的ENMD-2076、西安 扬森的Erdafitinib等，4项为III期研究，4项为II期研究，4项为I期研究。

资料来源:Hume DA,MacDonald KP.Therapeutic applications of macrophage colony-stimulating factor-1 (CSF-1) and antagonists of CSF-1 receptor (CSF-1R) signaling[J].Blood,2012,119(8):1810-1820.doi: 10.1182/blood-2011-09-379214.

目前国内开展的多靶点TKI研究多已上市，包括舒尼替尼治疗高分化胰腺神经内分泌 瘤患者的安全性和有效性的多中心、前瞻性、非干预性研究;西奥罗尼联合紫杉醇治疗铂 难治或铂耐药复发卵巢癌患者的随机、双盲、对照、多中心、III期临床研究;评价索凡替 尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI作为晚期神经内分泌癌二线治疗的疗效和安全性的随 机、开放、多中心、III期临床研究。

目前国内开展的CSF-1R选择性抑制剂亦有近20项早期临床研究，其中4款来自上述国 内企业:评估ABSK021在健康受试者单剂量空腹给药和高脂餐后给药相对生物利用度的 随机、开放、两序列、两周期、交叉研究;评价HMPL-653治疗晚期恶性实体瘤及腱鞘巨 细胞瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放、I期临床研究; 评价BC006单抗注射液在晚期实体瘤包括腱鞘巨细胞瘤患者中的耐受性、药代和药效动力 学特征及初步疗效的探索性临床研究;评价TT-00420单药或联合治疗晚期实体瘤患者的 安全性、耐受性、药代动力学及疗效的Ib/II期临床研究;评价CM082 联合紫杉醇治疗 一线标准化疗失败的晚期胃癌患者的安全性和初步疗效的Ib 期临床研究等。

3. 简评

针对CSF-1R的多靶点的TKI类药物及选择性CSF-1R抑制剂均有多款药物在研发过程 中。临床前研究方面，抗人CSF-1R抗体及抗小鼠PD-L1抗体和抗人CSF-1R抗体联合给药都 可有效控制B-hCSF1/hCSF-1R小鼠中的肿瘤生长，为CSF-1R抑制剂与免疫治疗的联合应用 前景提供了有力支持，也是未来临床研究值得期待的新治疗方案。但目前该类药物研发布 局较拥挤，且国内制药企业多集中于I期研究阶段，未来是否均可脱颖而出应谨慎对待。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》