【7.8.8.6】FR-TRPV6

FR(Folate Receptor，叶酸受体)和 TRPV6(Transient Receptor Potential Channel Subfamily V Member 6，瞬时受体电位通道香草醛亚型 6)

1. FR 和 TRPV6 在抗肿瘤新药的临床应用前景

靶点特异性药物是通过特异性地针对导致肿瘤发生发展的基因、膜蛋白等，阻断肿瘤 的增殖、生长，而对其他非肿瘤组织影响较小，达到高效、低毒的抗肿瘤效果。目前靶点 特异性抗肿瘤药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体耦联药物等，是未来 抗肿瘤新药研发的重要部分。

2. FRα

FR 是一种细胞膜糖蛋白，对叶酸、循环叶酸和(6S)N5 甲基四氢叶酸具有强亲和性。 FR 可由 hFRα、hFRβ 和 hFRγ 三个基因编码，其中 hFRα 基因编码的 FRα 是最常见的亚 型。FRα 尽管在成人健康组织中极化上皮细胞的管腔表面均有表达，但表达程度有限;而 在肿瘤组织中，如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌等，FRα 的表达显著上调。研究结 果表明，由于叶酸是细胞分裂的重要营养素，肿瘤组织中叶酸的摄取增加导致 FRα 表达 上调;而 FRα 上调进一步诱导细胞复制，导致肿瘤对药物治疗效果差。不仅如此，FRα 还 含有可被肿瘤相关淋巴细胞(TAL)识别的免疫原性序列，可以改善 TAL 诱导和抗癌作 用。因此，FR 具有良好的抗肿瘤靶向治疗和免疫治疗药物新药设计潜力。

截至至 2022 年 8 月 31 日，在 ClinicalTrials.gov 注册的针对 FRα 靶点药物的各类研 究共计 85 项。针对 FR 的靶点药物包括小分子靶向药、单克隆抗体、抗体/配体/肽耦联药 物、CAR-T 等。其中，以抗体/配体耦联药物、CAR-T 等细胞免疫治疗类药物最为多见。

(1)FRα 单克隆抗体

靶向 FRα 单克隆抗体有 Farletuzumab(IgG1)、MOv18(IgG1)、MOv18(IgE)、I-MOv18 (IgG1)，目前进入临床研究阶段药物仅 Farletuzumab(IgG1)、MOv18(IgE)两种。

Farletuzumab(MORAb-003)是由卫材公司自主研发的全人源化 FRα IgG1 单克隆抗 体，该药物研究走在靶向 FRα 类药物的最前端，目前已完成III期临床研究。在临床前研 究中， Farletuzumab 与 FRα 阳性的肿瘤细胞结合后并非直接抑制叶酸摄取，而是通过抗 体依赖性细胞毒性和补体依赖细胞毒效应诱导细胞自噬，抑制 Lyn 激酶信号通路，导致细 胞增殖受损。在 Farletuzumab 单药的I期临床研究中在卵巢上皮肿瘤体现出初步的抗肿瘤 活性和良好的耐受性。其不良反应主要是乏力、过敏反应、头痛、咳嗽等。后续的II期临 床研究显示，在铂敏感性复发性卵巢癌患者中，Farletuzumab 联合卡铂、紫杉醇联合治疗 ORR 75%。但是III期研究中却未能延续精彩，PFS 未能达到研究终点。

MOv18(IgE)是新型的靶向 FRα 的 IgE 单克隆抗体，与靶点结合后迅速刺激肥大细 胞产生免疫反应以杀伤肿瘤，在临床前研究中较 IgG1 抗体有更强的抗肿瘤活性。目前 MOv18 IgE的I期临床研究(NCT02546921)已于2015年完成入组，但研究结果迟迟未 正式发表，预计临床结果不理想。

因此，FRα 单克隆抗体在抗肿瘤研究中前景堪忧，但随着靶点耦联药物平台技术的发 展，FRα 单克隆抗体的研发为靶点耦联药物打下坚实基础。

(2)抗体/配体/肽耦联药物

虽然FRα单克隆抗体在临床研究中未能看到可观疗效，但随着抗体/配体/肽耦联药物技术的成熟，靶向 FRα 的耦联药物成为该靶点的新型抗肿瘤药物。目前已有近 10 种靶向FRα 的耦联药物进入临床研究，其中以 ImmunoGen 的 Mirvetuximab soravtansine 和卫材 药业的 Vintafolide(IMGN853)走在临床研究的最前沿，分别在 FRα 阳性的肺腺癌和铂 类耐药卵巢癌中分别开展了II和III期临床研究。但 Vintafolide 在卵巢癌的III期临床研究因 中期分析未能达到预设终点而提前终止。而在近期发表的 Mirvetuximab soravtansine 治疗 铂耐药的卵巢癌(既往一至三线治疗失败后)的III期随机对照研究中，与常规化疗(紫杉 醇、脂质体多柔比星、拓扑替康)相比，在总体人群中未能显著提高 PFS;而在 FRα 阳性 的患者中，PFS(4.8 vs 3.3 月)、OS(17.2 vs 12.0 月)均有提高趋势，但均未能达到临床 研究终点。

随着 FRα 的抗体耦联药物III期临床研究均未达到终点;科学家在不断探索与 FRα 具 有协同的其他靶点，以期通过联合来提高抗肿瘤活性。由同宜生物利用 BESTTM 平台自 主研发 FR/ TRPV6 双配体耦联药物(CBP1008)走进大众视野。临床前研究显示，在肿瘤 细胞系中，具有 FR/TRPV6 双靶点阳性的肿瘤细胞在接受 CBP-1008 处理后，肿瘤细胞退 缩程度明显高于 FR 或 TRPV6 单靶点阳性的肿瘤细胞，提示 Rα 与 TRPV6 二靶点具有靶 点协同作用。并且该药物具有靶向性好、分子量小、细胞穿透性好、缓慢释放的特点。目 前 CBP1008 在实体瘤中开展了I期临床研究，其研究初步结果在 2022 年 ASCO 大会中公 布。初步结果显示，截至 2022 年 2 月 28 日，共 139 例患者入组，104 例患者可评估疗 效。在 49 例接受≥ 0.15mg/kg 的铂耐药卵巢癌患者(platinum-resistant ovarian cancer，PROC) 中，9 例 PR 患者，21 例 SD 患者，ORR 达 18.4%，DCR 高达 61.2%。另有 2 例三阴性乳 腺癌患者达到 PR。不良反应主要以血液学毒性(白细胞、中性粒细胞减少)最为常见， 但可控。在 FRα/TRPV6 受体高表达且既往接受三线以内治疗的卵巢癌患者中观察到 ORR 33.3%，DCR 77.7%。该研究初步抗肿瘤疗效令人鼓舞，该药物将在 FRα/TRPV6 受体高表 达的 OC 和实体瘤中开展II期临床研究，我们期待后续结果。

(3)小分子药物

CT900 是一个小分子的 FRα 介导的胸苷合酶抑制剂，是首个靶向 FRα 小分子药物。 目前该药物已完成I期临床研究(NCT02360345)并且结果于 2022 年发表在 Clinical Cancer Research 杂志。该研究在剂量爬坡阶段，入组的 10 例 FRα 高表达的卵巢浆液性癌中，5 例达到 PR。扩展阶段仅纳入高级别卵巢浆液性癌，虽总体有效率仅 21.7%，但是 FRα 高 表达的患者 ORR 明显高于低表达者(36.0% vs.7.7%)。我们期待后续的研究结果。

(4)免疫治疗药物

FRα 本身具有可被肿瘤相关淋巴细胞(TAL)识别的免疫原性序列，包括 E39 和 E41， 是免疫治疗药物设计的基础。早期临床研究尝试将 T 细胞 CD3 分子与 FRα 相交联形成双 抗，通过刺激自体活化外周血衍生 T 细胞靶向 FRα 高表达细胞，从而达到抗肿瘤目的。 该研究中，FRα/CD3双抗腹腔灌注联合IL-2治疗卵巢癌的19例患者中，腹腔缓解率27%， 其中 3 例患者达到 CR 并维持超过 1 年。在早期的免疫治疗中取得了较好的结果。而随后，利用 FRα 所自带的 E39 制备的 EC90 疫苗也进入临床研究。该疫苗是混合粒-巨噬细 胞刺激因子的 FRα 肽疫苗，用于子宫内膜癌和卵巢癌的术后治疗。I期临床研究结果表明， 该疫苗可降低术后复发风险，2 年 DFS 可提高约 10%(43% vs 33.6%)。

近年来，编码细胞表面 CAR-T 细胞治疗逐渐占据细胞免疫治疗主导。通过将单链 (scFv)抗 FR 连接到 Fc 受体 g 链的跨膜和细胞质结构域，从而产生 FR 特异性 T 细胞， 成为针对 FRα 的免疫细胞治疗新秀。虽然在早期的 FRα CAR-T 细胞治疗的I期临床研究 中显示在卵巢癌患者中安全性良好，细胞扩增良好，但存续时间短，因此未能显示出足够 的抗肿瘤活性。但随着 CAR-T 技术的改良，目前已有新型的 FRα CAR-T 在临床前研究中 表现出良好抗肿瘤活性，并计划在胃癌等实体瘤中开展临床研究，前景可期。

3. TRPV6

瞬时受体电位通道(TRP)由跨膜蛋白组成，通常组装为同源或异源四聚体，形成门 控孔并起到调节跨细胞隔室离子分布的作用。目前，TRP 超家族中有 28 个成员，分为 6 个亚组:TRPA(锚蛋白型)、TRPC(经典型)、TRPM(美司他丁型)、TRPML(黏脂蛋 白型)、TRPP(多囊蛋白型)和 TRPV(香草醛型)。其中，TRPV6 具有高度的 Ca2+选择 性，并参与人体内钙稳态调节。近年来，研究结果表明，TRPV6 过表达与肿瘤的发生、 发展有密切关系。与正常组织相比，癌组织(如前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等) 中 TRPV6 表达远远高于正常组织。现有细胞学研究结果表明，TRPV6 可促进肿瘤细胞增 殖和转移。并且在临床前移植瘤模型中，阻断 TRPV6 可显著减缓肿瘤的增殖。提示 TRPV6 可能是一种原癌基因，并有可能成为一重要抗肿瘤治疗靶点。

目前针对 TRPV6 的药物较少，截至至 2022 年 8 月，在 ClinicalTrials.gov 注册的单独 针对 TRPV6 靶点的药物仅 1 项:SOR-C13。目前 SOR-C13 的I期临床研究结果目前已发布。

SOR-C13 是从北美洲东部丰富的北短尾鼩(Blarina brevicauda)的唾液中发现的麻痹 肽Soricin-C端的一个短片段(13聚体)，可强效阻断TRPV6。SOR-C13的I期临床研究结 果目前已公布，该研究共入组标准治疗失败的晚期实体瘤患者 23 例，其中 12 例患者治疗 后达到 SD。尤其是在 2 例胰腺癌患者(超过三线治疗失败)中观察到治疗获益，包括 1 例维持 SD 超过 6 个月，1 例肿瘤靶病灶退缩 27%。不良反应包括乏力、低蛋白血症、贫 血等，但均为 1~2 级毒性。显示出 SOR-C13 在晚期标准治疗失败的实体瘤中具有初步抗 肿瘤活性和良好的耐受性。

综上，针对、FRα 和 TRPV6 的单克隆抗体类、小分子类、受体/配体耦联药物等在现 有新药临床研究中不同程度的抗肿瘤活性;针对 FRα 的疫苗、CAR-T 也在抗肿瘤治疗中 崭露头角，具有良好应用前景的靶点。我们期待中国自主研发的、针对以上靶点的抗肿瘤 新药在未来越走越远，创造国内抗肿瘤新药研究史上的里程碑。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》