【7.8.6.6】DRIPs
(DNA replication initiation protiens，DNA 复制起始蛋白)
1. 靶点机制(图7)
DRIPs 是一组与 DNA 复制启动有关的蛋白。真核细胞 DNA 复制的启动是在严格的 细胞周期调控机制下进行的。这种严格的细胞周期调控机制可以确保基因组 DNA 在一个细胞周期内进行准确复制。复制起始蛋白(replication-initiation proteins，RIPs)不断装载 到复制起始点进而装配成复制前复合物(pre-replication complex，pre-RC)是 DNA 复制 起始的核心步骤。Orc 1-6p 组成的原始识别复合体(origin recognition complex，ORC)识 别并结合于 DNA 特定序列，即 DNA 复制启动位点。Mcm2-7p 蛋白是 pre-RC 形成的一个 重要组成部分，在 M 期向 G1 期转变的过程中，其他的 DRIPs，如 Noc3p、Ipi3p、Cdc6p、 Cdt1p 等，不断促进 Mcm2-7p 蛋白的加载，最终导致 pre-RC 的形成和复制许可的完成。 随着 pre-RC 的形成，Cdc45p 和其他的 G1 晚期与复制起始点有关的 DRIPs 形成前起始复 合物(pre-initiation complex，pre-IC)。CGM(Cdc45-MCM-GINS)复制解旋酶复合体是 pre-IC 的一部分，GINS 复合体是 CGM 的核心组成成分，负责 DNA 双链在 S 期的解旋。 CDKs 和 DDK 可以激活 pre-RC 和 pre-IC。当通过细胞周期限制点，细胞周期从 G1 期进 入 S 期，pre-RC 和 pre-IC 的蛋白发生磷酸化。在 M 晚期，Cdc14p 磷酸酶将 ORC、Cdc6p 和 MCM 蛋白去磷酸化以重置它们，为下一个细胞周期的复制许可做准备。综上所述， DRIPs 主要通过协同作用来介导 DNA 复制的启动，并参与细胞周期的调控。
资料来源:Eukaryotic Replication Origins and Initiation of DNA Replication [J]. Melvin L DePamphilis, Mirit I Aladjem. 15 September 2010. https://doi.org/10.1002/9780470015902. a0001055.pub2
DRIPs 在肿瘤中的研究并不多，已有的研究认为，DRIPs 在肿瘤细胞中有表达，而其 中一些蛋白在非增殖的正常细胞中不表达。因此，靶向DRIPs可以抑制肿瘤细胞的生长。 例如，在肺癌细胞中靶向 CDC6 可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及复制许可。在肝 癌细胞中靶向 MCM5 和 MCM7 可以抑制肿瘤细胞的 DNA 复制、细胞周期、细胞增殖及 克隆形成能力。
2. 临床研究申报概况
DRIPs 作为抗肿瘤治疗的一个创新的靶点，靶向 DRIPs 的抗肿瘤药物 EN002 凝胶获 批了首个临床研究，该研究是由恩康药业申报的一项I-II期临床试验，旨在评估 EN002 外 用凝胶剂在非黑色素瘤皮肤癌及癌前病变患者中的耐受性、安全性、药物代谢动力学及初 步有效性。
3. 简评
DNA 复制启动过程是 DNA 复制的关键步骤，但仍有诸多问题尚不清楚。例如，pre- RC 的装配机制、DNA 复制起始点的结构及位置都尚不明确。DRIPs 是 DNA 复制启动过 程中的重要的蛋白，在肿瘤发生、发展中发挥重要的作用。抑制 DRIPs 可以使肿瘤细胞 发生凋亡，目前已证实能有效抑制皮肤恶性黑色素瘤、肝癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等多 种肿瘤细胞的生长。但具体的作用机制尚不清楚，有待后续进一步的体内外研究。靶向 DRIPs 的原研小分子及核酸抗癌药物持续研发中，目前已初步完成从基础向临床的转化， 其与放疗、化疗的联合应用的探索也逐渐成为研究的热点。随着 EN002 凝胶临床研究的 获批，标志着我国抗肿瘤原研药物的开发已进入了一个新的时代，我们也期待着临床数据 的公布。
参考资料
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
