【7.8.1.8】EGFR

EGFR(epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体)

一、EGFR

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生长因子（EEGF）细胞增殖和信号传导的酪氨酸激酶型受体，属于ErbB受体家族的一种。

它位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α），与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。

图1： https://baike.sogou.com/v73786650.htm?fromTitle=EGFR

EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条：

• 一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路，
• 而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。

在过去的20多年里，制药公司与生物技术公司一直将表皮生长因子受体（EGFR）作为肿瘤治疗的主要靶点，因为有研究表明阻断EGFR，就可以使细胞信号传递中断，从而遏制细胞的生长繁殖。

目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。在这数十种中，EGFR 基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率 35-40%。

1. 靶点机制(图 38)

资料来源:Passaro A, Mok T, Peters S, et al. Recent advances on the role of EGFR Tyrosine kinase inhibitors in the management of NSCLC with uncommon, non exon 20 insertions, EGFR mutations[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(5): 764-773. doi: 10.1016/j.jtho. 2020.12.002. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33333327

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，为酪氨酸蛋白激酶 ErbB 受体家族的成员，该家族还包括 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 受体的激活发生在特异性表皮生长因子(EGF)配体，如与 EGF 或转化生长因子 α(TGFα)结合后，这些配体会引起结构改变导致两种受体二 聚化。在这一过程中，激酶结构域诱导酪氨酸磷酸化，通过下游信号传导通路导致细胞增 殖的增强和凋亡障碍。

EGFR家族成员通过特定的驱动突变或基因扩增参与多种恶性肿瘤的发生和发展，特 别是 NSCLC、胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤。大多数突变的 EGFR 可发 生自体二聚体化，而不依赖于配体的结合，从而结构性激活了激酶的活性。值得注意的是， EGFR 突变发生于激酶结构域，即 EGFR 外显子 18 到外显子 21，以东亚裔 NSCLC 患者 为常见;其中，EGFR L858R 点突变和 19 外显子缺失突变是最为常见的突变类型，约占 EGFR 突变的 90%。此外，EGFR 基因扩增也很常见，研究表明，高达 50%的 CRC 和 NSCLC 存在 EGFR 基因拷贝数显著增加。因此，这些突变可引发信号转导通路下游抗凋 亡 Ras 信号传导级联的异常激活，进而导致细胞增殖不受控制和细胞凋亡发生障碍。

目前抗 EGFR 药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和抗 EGFR 的单克隆抗 体(mAb)。小分子 EGFR TKI 与 ATP 竞争结合 EGFR 酪氨酸激酶的细胞内催化结构域， 从而抑制 EGFR 自身磷酸化和下游信号传导。相反，抗 EGFR 单克隆抗体通过与 EGFR 的细胞外结构域结合，来阻断配体诱导的 EGFR 酪氨酸激酶活化。近年来，双抗与 ADC 的研发使这个经典靶点越来越受关注。

2. 临床研究申报概况

2022 年国内新增以 EGFR 为研究靶点的在研临床研究共有 45 项。其中，I期或I/ II期研究 22 项，III期研究 5 项。研究药物除传统 TKI 及单克隆抗体外，多靶点 TKI 及双 特异性抗体等药物研究占比增加。I期新药临床研究占比较高。

在 TKI 药物中，奥希替尼、伏美替尼、达可替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等已上市药物 研究占较大比重(24.4%，11/45)，主要涉及瘤种为非小细胞肺癌及乳腺癌，研究目的在 于现有适应证拓展及治疗方案优化。针对现有药物治疗后耐药，新型药物如第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 QLH11811、WJ13404、BLU-945 等药物正在开展I期临床研究。同时， 治疗耐药后 EGFR 突变或罕见突变，如靶向 EGFR/HER2 exon20ins 的 NIP142、BAY 2927088 等药物亦开展I期临床研究。

SCT200 是一种自主研制的全人源 EGFR 单抗(IgG1 亚型)，拟用于治疗结直肠癌、 头颈鳞癌等多种实体瘤。其结直肠癌II期临床研究结果显示，56 例接受≥1 剂量 SCT200 的 KRAS/NRAS/BRAF 野生型结肠癌患者中，客观缓解率(ORR)为 30.4%(17/56，95%CI 18.8%~44.1%)。剂量拓展组(6.0mg/kg qw)的 ORR 为 48.0% (12/25，95%CI 27.8%~68.7%)， 中位无进展生存期为 5.2 个月(95%CI，3.6~5.5)，中位生存期为 20.2 个月(95%CI 12.1-未 达到)。重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液(CPGJ602)联合伊尼妥单抗及化疗在 HER2 阳性且 KRAS、NRAS 和 BRAF 野生型的转移性结直肠癌患者中有效性和安全性的 Ib/II期临床研究正在进行。这是中国区域内首个获得 NMPA 批准的抗 HER2 及抗 EGFR大分子生物药联合治疗的临床试验。EGFR 单抗靶向新药 CDP1 治疗晚期恶性实体瘤(头 颈部鳞癌、结直肠癌、阴茎鳞癌)患者的安全性、耐受性和药代动力学的临床研究结果有 待公布。HLX07 是创新型 EGFR 人源化单克隆抗体，目前该新药处于Ib/II期临床试验 中。EMab-17 在 HSC-2 和 SAS 两种口腔鳞癌细胞系构建的小鼠异种移植模型显示抗肿瘤 活性，表明该药物可用于 EGFR 阳性口腔鳞癌治疗(PMID:32218834)，但尚未开展相关 临床研究。

抗 EGFR 抗体药物中，EGFR、MET 双特异性抗体 Amivantamab 在肺癌及结直肠癌 中均有一项研究正在进行，其中肺癌研究为国际多中心III期研究，旨在评估奥希替尼及化 疗后进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者接受 Lazertinib 联合 Amivantamab 治疗的有效 性。另有 EGFR/MET 双特异性抗体药物 EMB-01 及 EGFR/cMET/cMET 三特异性抗体药 物 GB263T(靶向 EGFR 和两个不同 cMET 表位)正在开展国际多中心I/II期研究，适 应证为非小细胞肺癌及结直肠癌。此外，2 款针对 EGFR 及 HER3 的药物，SI-B001 为 EGFR/HER3 双抗，正在第三代 EGFR TKI 治疗失败的非小细胞肺癌人群中进行 SI-B001 联合甲磺酸奥希替尼片治疗的II/III期临床研究;BL-B01D1 作为一个靶向 EGFR 及 HER3 的双特异性 ADC 药物，有 3 项I期临床研究正在进行中，以乳腺癌、泌尿系肿瘤及消化 道肿瘤等晚期实体瘤为入组人群。此外，EGFR/4-1BB 双抗药物 BNA035 也尚在I期临床 研究阶段。抗 EGFR 单克隆抗体安美木单抗及匹姆瑞妥单抗相关研究有 10 项。其中，9 项研究涉及匹姆瑞妥单抗，该药物为改良型抗 EGFR 单克隆抗体，均为国内II期研究，涉 及鼻咽癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、肺鳞癌、胃癌等多瘤种。

3. 简评

相较 2021 年，抗 EGFR 药物相关临床研究仍是实体肿瘤研究热点，肺癌及消化道肿 瘤是主要研究瘤种。针对 EGFR 耐药后突变或罕见突变的新药I期临床研究数量增长显 示企业对于耐药后药物研发的持续投入。新型抗 EGFR 抗体如双特异性抗体、ADC 等相 关研究数量较少，但已显示出初步成效，该领域未来发展具有很大潜力。随着肿瘤免疫治 疗时代的到来，结直肠癌抗 EGFR 治疗也迎来了巨大机遇，如包含抗 PD-1/PD-L1/CTLA- 4 抗体的 ICIs 联合抗 EGFR 治疗是否能提高疗效，并进一步转化为患者的生存益处值得 更多研究开展验证。

参考资料

• https://baike.sogou.com/v73786650.htm?fromTitle=EGFR （很赞，建议多看）
• https://mp.weixin.qq.com/s/4l1ARuBiWGOAijdjteUGDA
• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》