【7.8.1.9】EP4

EP4(prostaglandin E2 receptor 4，前列腺素 E2 受体 4 亚型)

1. 靶点机制(图 39)

EP4 表达于肿瘤基质中的肿瘤细胞、成纤维细胞和免疫细胞表面。动物实验表明， 免疫细胞上的 EP4 受体参与肿瘤生长，其机制与 PGE2 的功能直接相关。PGE2 的经典功 能包括能通过 PI3K/AKT 和 Ras-MAPK、ERK 信号转导途径增强肿瘤细胞的存活能力。 近年来研究发现，PGE2 还可通过抑制 NK 细胞功能来减缓恶性肿瘤免疫循环(cancer- immunity cycle，C-IC)，抑制树突状细胞前体对 TME 的作用。这对于 CD8+T 细胞的肿瘤 相关抗原启动及其从肿瘤引流淋巴结转移到肿瘤组织至关重要。此外，PGE2 可激活肿瘤 组织中存在的几个关键免疫抑制细胞，并抵消效应 CD8+T 细胞的杀肿瘤特性。在上述作 用的驱使下，肿瘤发展为非 T 细胞敏感的肿瘤，并导致对免疫治疗耐药。选择性抑制 EP4， 可激活 cAMP-ERK 和 PI3K 的信号传导，抑制肿瘤生长，能够恢复肿瘤的免疫反应性。因 此，普遍认为 EP4 拮抗剂治疗可通过抑制 PGE2 在肿瘤中的免疫抑制和致瘤作用，并可 能使免疫检查点抑制剂在非炎症和 C-IC 缺陷型肿瘤患者中的治疗更加敏感。

资料来源:Take Y,Koizumi S,Nagahisa A.Prostaglandin E receptor 4 antagonist in cancer immunotherapy: mechanisms of action[J].Front Immunol,2020,11:324.doi:10.3389/fimmu.2020.00324.

图片来源:Sreeramkumar V,Fresno M,Cuesta N.Prostaglandin E2 and T cells:friends or foes[J]. Immunol Cell Biol,2012,90(6):579-586.doi:10.1038/icb.2011.75.

2. 临床研究申报概况

目前新一代 EP4 受体小分子拮抗剂进入临床研究阶段，YY001 是国内首个自主原研高 选择性 EP4 受体拮抗剂，该靶点全球尚无同类药物上市。2022 年，评价 YY001 治疗晚期实 体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征的开放性I期临床研究正式启动。

3. 简评

如 2021 年度 EP4 简评所述，抗 EP4 治疗联用抗 PD-1 治疗可以发挥强大的协同作用， YY001 的临床前研究已证实，与 PD-1 抑制剂联用可显著增强治疗效果，有望将 PD-1 抗体治疗不敏感的冷肿瘤转变为热肿瘤，未来 EP4 抑制剂与 PD-1 抑制剂的联用，仍是值得 探索与期待的晚期实体瘤新型治疗策略。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》