【7.8.2.0】EZH1

EZH1/2(enhancer of zeste homolog 1/2，组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1/2)

1. 靶点机制(图 40)

表观遗传学是生命科学研究中的新兴领域，其研究对象是除基因组本身序列发生变 化之外、整个染色质所发生的可遗传特性的动态变化及其调控机制。近年来，对组蛋白的 甲基化修饰是表观遗传学领域的热门研究方向，组蛋白的甲基化在调节基因表达方面发 挥着重要作用。EZH1(又称增强子 zeste 同源物 1)、EZH2(又称增强子 zeste 同源物 2) 是表观遗传调控因子多梳蛋白抑制性复合体 2(PRC2)的催化亚基，负责 H3K27 甲基化 过程，造成相应基因的表达沉默。

资料来源:Jung CK,Kim Y,Jeon S,et al.Clinical utility of EZH1 mutations in the diagnosis of follicular- patterned thyroid tumors[J].Hum Pathol,2018,81:9-17.doi:10.1016/j.humpath.2018.04.018.

图片来源:Nakagawa M,Kitabayashi I.Oncogenic roles of enhancer of zeste homolog 1/2 in hematological malignancies[J].Cancer Sci,2018,109(8):2342-2348.doi:10.1111/cas.13655.Epub 2018 Jun 27. PMID: 29845708; PMCID:PMC6113435.

EZH2 靶点是近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点。多项研究表明，EZH2 在一 些实体瘤上均有表达异常。目前，全球范围内靶向 PRC2 复合体的小分子并不多，且大多 数为 EZH2 选择性抑制剂，通常这些分子均具有药代动力学性质较差的特点。2020 年 1 月，FDA 批准了 Epizyme 公司研发的全球首个 EZH2 抑制剂 Tazemetostat 上市，适应证 为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤(Epithelioidsarcoma，ES)。

多项研究证据表明，EZH1 和 EZH2 在多种肿瘤中互相代偿，EZH1 异常发生多见于 肺腺癌、结肠腺癌、皮肤恶性黑色素瘤、子宫内膜样腺癌和常规多形性胶质母细胞瘤等。 临床前研究表明，同时靶向 EZH1/2 具有治疗多种恶性肿瘤的潜能，有可能提高抗肿瘤的 治疗效果。

2. 临床研究申报概况

2022 年 9 月 26 日，第一三共(Daiichi Sankyo)宣布，日本厚生劳动省已经批准了 EZH1/2 双重抑制剂 Ezharmia(Valemetostat，伐美妥司他)(DS-3201，DS-3201b)的上市 申请，用于治疗复发/难治性 T 细胞白血病/淋巴瘤成人患者，这也是全球第一个获得监 管单位批准的 EZH1/2 双重抑制剂。目前伐美妥司他在美、澳、欧洲的 2 项II期临床试 验正在进行中(ClinicalTrial 登记号:NCT04842877、NCT04703192)，以研究伐美妥司 他针对复发/难治性 B 细胞淋巴瘤的疗效，以及伐美妥司他针对复发/难治性外周 T 细胞 淋巴瘤的疗效。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台登记情况，国内唯一在中国申报临床研 究的 EZH1/2 双重抑制剂 HH2853，在 2022 年度开启了评价口服 HH2853 在复发/难治性 外周 T 细胞淋巴瘤患者中有效性和安全性的开放、多国、多中心、单臂Ib/II 期临床研 究(CTR20221416)。

3. 简评

研究发现，EZH1/2 双抑制剂可能比 EZH2 选择性抑制剂具有更高的抗肿瘤功效，并 且发现了对 EZH1/2 双抑制剂敏感的血液肿瘤亚型，进一步提示 EZH1/2 双重抑制剂的临 床应用潜力。2020 年，全球首个 EZH2 抑制剂 Tazemetostat 获批上市为 EZH 靶向治疗提 振了重要信心，EZH2 作为近年来表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点也已有多款产品进 入临床。表观遗传调控因子靶点药物的临床价值曾经受到质疑，其真正临床的潜力还需要 更多强有力的证据。目前，全球范围内超 70 项临床研究正在进行，由于对 EZH 靶点的基 础研究的深入，带动了双靶点的探索，同时靶向 EZH1 与 EZH2 的药物仅有 Valemetostat 和 HH2853 两款(如上述 Valemetostat 已获批)。EZH1 与 EZH 2 双重抑制剂将成为未来 的开发重点，而且联合治疗的进一步探索有可能在其他肿瘤适应证方面出现突破。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》