【7.8.6.7】FSCN

1. 靶点机制(图 8)

肌动蛋白作为细胞骨架蛋白，可以为细胞提供内部的机械支撑，驱动细胞运动并控制 胞内物质运动的轨迹，对大多数细胞的生存至关重要。FSCN 最初在海胆提取物中被鉴定 为丝状肌动蛋白(F-actin)集束蛋白，与在鲎(Limulus)精子中发现的大小为 55kD 的细 丝束的蛋白成分同源。作为一种关键的特异性肌动蛋白交联剂，FSCN 可以将肌动蛋白丝 捆绑成平行的一束， 直接参与细胞运动和迁移、细胞-基质黏附、伪足形成等过程。FSCN 蛋白家族有 3 个亚型:FSCN1 表达于神经细胞、内皮细胞、间充质细胞和树突状细胞， 而在正常的上皮细胞中不表达或低水平表达，并在几乎所有类型的转移性癌症中高表达; FSCN2 在视网膜和耳中特异性表达，小鼠中 FSCN2 的无义突变会导致进行性听力损失和 视网膜变性;FSCN3 在睾丸及精子头部特异性表达。FSCN 在许多上皮来源性肿瘤如胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、神经胶质瘤等中均呈高表达，并且抑制 FSCN 表达后能显著抑制食管鳞癌、膀胱癌、前列腺癌及乳腺癌等的侵袭迁移能力。

资料来源:常栋, 刘享享, 刘睿, 等. FSCN1 在乳腺癌发生发展中的作用及其调控机制. 遗传, 2023, 45: 115-127.

2. 临床研究申报概况

迄今为止，全球还没有 FSCN 抑制剂获批上市，且进入临床研究阶段的产品并不多。 2021 年 7 月，华润双鹤从美国引进了 Fascin 蛋白抑制剂，并命名为 DC05F01(NP-G2- 044?)，作为 2021 年第一个跨境创新药合作项目。该产品是作用于 Fascin 蛋白的小分子 化合物。在前期的临床前研究中就已证实，Fascin 蛋白的小分子化合物能够有效抑制 Fascin 蛋白活性，从而降低肿瘤侵袭和转移，未来可作为一种潜在控制肿瘤转移的口服药物。 2022 年 4 月 7 日，据华润双鹤发布公告，DC05F01(胶囊剂，100mg)获得国家药监局 《药物临床试验批准通知书》，批准了该药品单药应用于实体瘤患者的临床试验。值得一 提的是，DC05F01 为 first-in-class 药物，目前暂无同类产品的研发信息，是全球首个作用 于 Fascin 蛋白的小分子抑制剂，此次获批临床将会填补肿瘤转移治疗的用药空白。

3. 简评

FSCN 是一种能与 F-actin 结合的细胞骨架蛋白，在肿瘤的发生、浸润、转移中具有重 要作用。因此，FSCN 在各种恶性肿瘤中表达及其机制的研究成为近年来肿瘤临床研究的热点。FSCN 蛋白抑制剂 NP-G2-044 是美国 Novita 公司研发的全新小分子化合物。该化 合物是全球首个作用于 FSCN 蛋白的小分子抑制剂，能够有效抑制 FSCN 蛋白功能进而 降低肿瘤侵袭和肿瘤转移比例。目前该化合物已在美国完成I期临床，正在美国开展II期 临床试验，有望作为一种潜在控制肿瘤转移的口服药物填补肿瘤转移治疗领域空白。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》