【7.8.6.8】GD2

GD2 (disialoganglioside，双唾液酸神经节苷脂抗原)

1. 靶点机制(图 9)

神经节苷是含有唾液酸残基的糖鞘脂的一个子集。GD2 是一种神经节糖苷家族的一 个亚型，含有鞘氨醇的脂肪酸衍生物，由 1 个神经酰胺、2 个唾液酸残基连接到 3 个单糖 单元(半乳糖、葡萄糖和 n-乙酰氨基半乳糖)组成。它们在哺乳动物细胞中普遍存在，位 于质膜的外部。出生前，GD2 在神经和间充质干细胞上表达，而出生后在正常情况下表 达仅限于外周神经元、中枢神经系统和皮肤黑色素细胞，且表达水平较弱。GD2 由神经 节苷前体 GD3/GM3 经 β-1、4-N-乙酰半乳糖酰转移酶(GD2 合成酶)生物合成。神经母细 胞瘤具有高水平的 GM2/GD2 合酶转录物、酶活性和 GD2 表达，估计有 106 个分子/细胞。

GD2 是哺乳动物细胞免疫特性的一部分，通常是非免疫原性的。除神经母细胞瘤外， GD2 在多种胚胎性肿瘤中表达，包括脑瘤、视网膜母细胞瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、骨 肉瘤。GD2 普遍存在于神经母细胞瘤，无论分期，在所有原发肿瘤上均有表达，且表达量 丰富，估计为 106 个分子/细胞，表达量可达到 100%。此外，GD2 在细胞外不受免疫系统 的调节，治疗后仍存在于神经母细胞瘤细胞膜上。血液和脑脊液中循环的 GD2 水平都不 足以高到干扰与特异性抗 GD2 单克隆抗体(GD2 monoclonal antibodies，MoAbs)的结合。 这些特性使它成为免疫治疗的一个有吸引力的靶点。用免疫抑制剂(包括 MoAbs)靶向 GD2 抗原，有可能在治疗中获得巨大的临床效益。

抗 GD2 MoAbs 与 GD2 的末端五聚糖结合，利用 ADCC 和补体介导的细胞毒性 (complement-mediated cytotoxicity，CMC)有抗神经母细胞瘤的作用。粒细胞和 NK 细胞 表面有 Fc 受体(分别为 FcgRIIA/CD32 和 FcRIIIA/CD16A)，这些受体被肿瘤结合的 MoAb 吸引，随后释放细胞毒颗粒和细胞因子，导致肿瘤细胞被破坏。C1q 与肿瘤结合的 MoAb 的 Fc 结合激活补体级联，形成膜攻击复合物，在肿瘤细胞膜上形成孔，并溶解肿瘤细胞 导致 CMC 的发生。此外，非免疫介导的影响，包括生存信号阻断和失巢凋亡 anoikis(一 种诱导凋亡的过程，贴壁细胞从细胞外基质分离)也可能被 MoAbs 增强。肿瘤细胞通过局 部黏附激酶(focal adhesion kinase，FAK)的组成性激活逃脱 anoikis。Anti-GD2 MoAbs 分别引起 FAK 的去磷酸化和抑制 PI3K/Akt 通路的激活，从而诱导凋亡和降低癌细胞的侵袭 性。此外，GD2 单抗还可以直接诱导肿瘤细胞凋亡。

资料来源:SAIT S,MODAK S.Anti-GD2 immunotherapy for neuroblastoma [J].Expert Rev Anticancer Ther,2017,17(10):889-904.

图片来源:Shao C,Anand V,Andreeff M,et al.Ganglioside GD2:a novel therapeutic target in triple-negative breast cance[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2021,1508(1):35-53.

2. 临床研究申报概况

目前，抗体工程的进展在靶向 GD2 生物合成途径方面产生了最有希望的结果。地努妥 昔单抗(Dinutuximab)是 FDA 批准的首个用于儿童神经母细胞瘤患者一线治疗的抗 GD2 抗 体。另有研究证明，地努妥昔单抗可用于治疗三阴性乳腺癌。地努妥昔单抗与清髓性化疗 (卡铂/依托泊苷/美法兰或布硫凡/美法兰)目前被用于治疗神经母细胞瘤以及自体干细胞抢 救。在最近的一项研究中，人源化(IgG1)抗 GD2(人源化 3F8)单克隆抗体 Naxitamab 于 2020 年 11 月获得 FDA 加速批准，该单克隆抗体用于治疗成神经细胞瘤、骨肉瘤和其他 GD2+癌症。一项II期临床研究正在进行中，以评估 Naxitamab 联合粒细胞-巨噬细胞集落刺 激因子治疗复发性骨肉瘤的儿童(≥13 个月)和成人(≤40 岁)的疗效。Dinutuximab 的疗效 为 Naxitamab 在三阴性乳腺癌中的临床前评估提供了依据。国内针对 GD2 的抗肿瘤新药研 发，有 2 项临床研究正在进行:在中国高危神经母细胞瘤患者中评价 Dinutuximab Beta 维 持治疗的安全性和药代动力学的开放性、多中心、单臂、I期研究;观察性双向队列研究评 估达妥昔单抗 β 和常规治疗用于高危神经母细胞瘤患者维持治疗长期有效性和安全性。

3. 简评

与大多数正常组织表达的其他神经节苷不同，GD2 的表达仅限于中枢神经系统、外周 感觉神经纤维、真皮黑色素细胞、淋巴细胞和间充质干细胞。GD2 在绝大多数神经母细胞瘤、大多数黑色素瘤和视网膜母细胞瘤以及许多尤文肉瘤中均有大量表达，而在小细胞肺 癌、胶质瘤、骨原性肉瘤和软组织肉瘤中的表达则较为多变。因为它在相对广泛的肿瘤类 型中表达，GD2 被认为是一种肿瘤相关抗原，并可能通过增强细胞增殖、生长、运动、迁 移、黏附和侵袭促进更恶性的肿瘤表型。因此，GD2 的表达谱及在癌症生物学中的作用为 该抗原与抗 GD2 单抗和其他治疗方法的临床靶向提供了理由和依据。抗 GD2 单克隆抗体 Ch14.18 和 Ch14.18/CHO 已被批准用于治疗成神经细胞瘤。临床试验应明确抗 GD2 治疗 在表达 GD2 的恶性肿瘤中的作用。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》