【7.9.5.2】GPC3
一、 肝细胞癌
肝细胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球肝细胞癌患者人数达77.6万人，预计于2024年将增加至87.66万人，于2030年增加至100万人，2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人，预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人，2024年至2030年复合增长率为2.2%。
目前针对HCC的治疗水平已大幅提升，从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗。但是，HCC患者的总体治疗选择仍然十分有限，尤其是对于晚期肝癌患者，仅有少量的二线和后续治疗选择。瑞戈非尼已获美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗药物，但临床疗效有限，仅实现了11%的ORR和2.8个月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。
二、GPC3靶点介绍
GPC3全称Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测。在人体中，GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达，而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此，许多研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。
从作用机制的角度，目前GPC3蛋白和肝细胞癌的关系尚不明确。有研究认为GPC3蛋白与Wnt蛋白结合，促进Wnt与卷曲蛋白受体（Frizzled）的结合形成复合物，稳定了下游β-连环蛋白（β-catenin）在胞质内聚集，增强信号强度，进一步上调细胞核内相关转录因子，促进C-myc或其他癌基因表达，使其与GPC3启动子结合；也有研究发现当GPC3表达提高后，促进C-myc的表达，两者形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。
图1：GPC3与HCC发展的作用机制
参考资料
