【7.8.2.3】HDAC
HDAC(histone deacetylase,组蛋白去乙酰化酶
1. 靶点机制(图 43)
HDAC 是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般 情况下，组蛋白的乙酰化有利于 DNA 与组蛋白八聚体的解离、核小体结构松弛，从而使 各种转录因子和协同转录因子能与 DNA 结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞 核内，组蛋白乙酰化与去乙酰化过程处于动态平衡，分别由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltrans ferase，HAT)和 HDAC 共同调控。HAT 将乙酰辅酶 A 的乙酰基转移到组蛋白 氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC 使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的 DNA 紧密结合， 染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。
2. 临床研究申报概况
在 2022 年度申报的临床研究中，仅 2 项涉及 HDAC 抑制剂，分别为贵州百灵的普依 司他(选择性抑制 HDAC1、HDAC2)和西达本胺，均为特异性 HDAC 亚型选择性抑制 剂。前者已进入临床II期，旨在探索注射用甲磺酸普依司他治疗复发/难治弥漫大 B 细胞 淋巴瘤的有效性和安全性;后者也是目前我国最早且唯一获批的 HDAC 抑制剂，本年度 申报的研究为联合用药的新适应证探索，即联合替雷利珠单抗一线治疗 PD-L1 表达阳性 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、双盲、对照、多中心II期临床试验。
除已获批上市的 5 款药物外，目前全球仍有多款 HDAC 药物处于单药或联合用药的 临床开发中，亦有多款 HDAC 双靶点抑制剂处于临床早期开发阶段。其中单药研究多集 中在不同类型的淋巴瘤领域，而在实体瘤的探索中，多采用联合治疗方案或双靶点药物。其中研发最快的为选择性抑制HDAC1、2和3亿腾景昂公司的恩替诺特(Entinostat)，中 国国家药监局已正式受理恩替诺特的新药上市申请，其适应证为:联合芳香化酶抑制剂用 于治疗 HR 阳性、HER2 阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
资料来源:Li Y,Seto E.HDACs and HDAC inhibitors in cancer development and therapy[J].Cold Spring Harb Perspect Med,2016,6(10):a026831.doi:10.1101/cshperspect.a026831.PMID:27599530;PMCID:PMC 5046688.
3. 简评
随着 5 款 HDAC 抑制剂的上市获批，确立了 HDAC 作为肿瘤治疗靶点的重要性，并 掀起了该靶点的临床开发热潮。但由于 HDAC 在体内以多蛋白复合物存在，且缺乏 HDAC 亦会引发相关副作用，致使该靶点的药物开发亦存在一定的挑战。特别是在实体瘤领域， 单药疗效有限。因此，除继续探索和开发高选择性高活性的抑制剂外，联合用药、双靶点 抑制剂已是目前的研究热点。此外，新型的蛋白降解靶向联合体(proteolysis targeting chimeras，PROTAC)技术用于抑制 HDAC 的开发也是目前的热点，尽管还处于起步阶段， 但其靶向诱导选择性蛋白降解的独特机制，不仅增强了选择性，且减少了药物的暴露剂量， 理论上较传统抑制剂可能更优，其疗效和安全性还需更多的临床研究来进一步验证。
资料来源:
- Shanmugam G,Rakshit S,Sarkar K.HDAC inhibitors:Targets for tumor therapy,immune modulation and lung diseases[J].Transl Oncol,2022 Feb;16:101312.doi:10.1016/j.tranon.2021.101312.Epub 2021 Dec 16.
- Smalley JP,Cowley SM,Hodgkinson JT.Bifunctional HDAC therapeutics:one drug to rule them all? [J].Molecules,2020,25(19):4394.doi:10.3390/molecules25194394.
参考资料
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
