【7.8.2.4】HER2

HER2(human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生长因子受 体2)

一、HER2的结构及其功能

人表皮生长因子受体2（HER2，也称ERBB2 ,Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2）是表皮生长因子受体家族（EGFR）中的一员 [2]。HER2基因定位于染色体17q21，其编码产物是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，分子量约为185 kDa，又称为p185 [3,4]。如图1所示，HER2蛋白结构由3部分组成，胞外结合域（the extracellular domain，ECD）、跨膜结构域（a transmembrane domain，TM）和胞内结构域（an intrcellular domain，ICD）。胞外区可分4个亚结构域（I-IV），I、III亚结构域为配体的结合位点，II、IV亚结构域存在丰富的半胱氨酸，可以形成同源或异源二聚体。跨膜区为α螺旋结构。胞内区包含了多个重要的环状结构，构成酪氨酸激酶的活性位点 [5,6]。

图1. HER2结构

HER2具有酪氨酸激酶活性，在组织发育中起至关重要的作用，是胚胎发育所必需的 [7]。然而，在正常成年人机体组织中，HER2通常低表达或不表达。HER2的过表达往往会引起正常生物学功能的紊乱 [8]。许多研究表明，HER2的表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关 [9]。

二、HER2介导的信号转导通路

迄今为止，尚未发现能与HER2直接结合的配体，必须与家族其他成员组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，从而启动下游信号传导通路 [10]。HER2主要参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路以及细胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路 [11]。

图2. HER2介导的信号转导通路

如图2所示，HER2与其家族中的HER3、HER4等形成异源二聚体，胞内的酪氨酸激酶活性激活。进而，在细胞膜内，鸟苷酸交换因子（SOS）与受体的结合使质膜RAS•GDP转换为RAS•GTP。随后，激活丝氨酸-苏氨酸激酶（RAF）和具有双重激酶活性的MEK。最终，级联激活丝裂原活化蛋白激酶（ERK）。ERK的激活可将信号转入细胞核内，活化多种转录因子的转录（如c-myc，c-fos和c-jun），引起细胞的增殖 [13]。另一方面，HER2的激活可活化三磷酸肌醇（PI3K），诱导AKT活化，进一步激活mTOR。PI3K-AKT-mTOR信号通路与细胞生长、增殖以及凋亡等密切相关 [14]。更为重要的是，许多研究表明HER2所介导的这两条信号通路与多种癌症疾病紧密相关 [15]。

三、HER2在肿瘤疾病中的作用

前面提到，HER2与其他HER家族基因形成异源二聚体，激活下游信号，促进癌细胞的侵袭和转移 [13-15]。研究发现HER2与多种癌症相关，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等 [16-17]。其中，HER-2在乳腺癌和胃癌中的研究最为成熟。

HER2作为一个原癌基因，通过高水平的扩增来诱导蛋白在细胞膜上过表达，从而使细胞获得致癌性，这在乳腺癌相关的研究中报道较多。有研究表明，约20%-30%的乳腺癌患者中HER2基因过度表达。HER2过表达的乳腺癌浸润性强、复发和转移发生早、病人预后差 [18]。进一步的证据表明，HER2过表达的乳腺癌患者对化学疗法和激素疗法的反应较差 [19]。

另外，有研究提示HER2突变在乳腺癌发病、发展及抗HER2靶向耐药中起着重要作用。HER2的突变大部分位于酪氨酸激酶域或胞外域，可能是导致乳腺癌的一个重要因素 [20]。HER2基因过表达，对于乳腺癌的预后评价及指导治疗有及其重要的价值。近年来，以HER2为靶点的乳腺癌靶向治疗一直是研究的热点。

其次，在胃癌中，有超过20%胃癌患者HER2过表达。有数据表明，HER2的靶向治疗显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的生存期 [21]，但也有研究发现HER2与胃癌预后无关 [22]。尽管HER2单克隆抗体成为靶向治疗的热点，但HER2与预后的关系仍有争议。通过对HER2与胃癌预后关系的深入研究，有望为胃癌治疗提供新途径。

注：

HER2 是 EGFR 基因家族成员，其作为结直肠癌的原癌 基因之一，可通过激活 RAS-RAF-MEK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤新生血管形成。结直肠 癌中 HER2 扩增/过表达的总体发生率约为 5%[11]。

四、HER2靶向治疗及临床前景

HER2靶向药物– 曲妥珠单抗是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。目前已上市的抗HER2靶向药物主要为：

1. 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗：两药合用可以互补增强对HER2通路的抑制。
2. 抗体-药物偶联物（ADC）：T-DM1（trastuzumab emtansine）是新型ADC，由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1连接而成，DM1发挥细胞毒作用，同时曲妥珠单抗发挥抗肿瘤作用。
3. 拉帕替尼：可同时抑制HER1、HER2，从而阻断下游信号传导。
4. 吡咯替尼：一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时抗EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，为我国自主研发的创新药。

HER2在多种恶性肿瘤中高表达，其中HER2过表达在相当大比例的乳腺癌中可见，且患者预后较差。目前，HER2靶向药物治疗乳腺癌已取得显著的临床疗效，数据表明曲妥珠单抗，T-DM1，帕妥珠单抗在治疗过表达HER2的乳腺癌中，对患者预后有显著的改善作用 [23]。此外，针对胃癌、结直肠癌的研究也在进行中。其中，曲妥珠单抗联合化疗在晚期胃癌的二线治疗中显示突出的疗效员 [24]。曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗HER2阳性转移性结直肠癌，有效且耐受良好 [25]。为进一步优化治疗策略，科学家们正在探索药物机制和耐药性相关的研究。HER2靶向药物治疗正在为癌症带来新的希望。

近二十年的肿瘤治疗历程中，抗HER2治疗取得了许多令人鼓舞的进展，新的抗HER2药物的出现，使肿瘤患者有了更多的选择，双靶的联合也提高了疗效，抗体-药物的结合使用使细胞毒作用发挥更充分，多靶点新药进一步降低了复发风险。如今，靶向治疗扮演了越来越重要的角色。靶向药物的副作用小，疗效显著，在改善患者生存质量的同时，也创造了巨大的市场机会。2020年乳腺癌新发病例数达226万人，首次超过肺癌（220万人）。抗HER2抗体也随着乳腺癌、胃癌等患病人数的不断上涨，需求量也不断增加。近年来，针对HER2靶点设计的药物一直是研究的热门，抗HER2抗体必将有巨大的市场刚性需求。

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1. 靶点机制(图 44)

原癌基因 HER2 又称 C-erbB-2 基因，定位于染色体 17q12-21.32 上，编码相对分子质 量为 185kD 的跨膜受体样蛋白。HER2 同其他 ERBB 家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶 活性的跨膜蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。 HER2 蛋白主要通过与家族中其他成员，包括 HER1(EGFR)、HER3 和 HER4 形成异二 聚体而与各自的配体结合。HER2 蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚 体。当 HER2 与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸 化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2 蛋白介导的信号转导途径主要有 RAS/RAF/分裂素活 化蛋白激酶(MAPK)、PI3K/AKT、信号转导及转录激活(STAT)和磷酸酯酶 C (phospholipase C，PLC)等。HER2 的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2 过表达 的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。

目前，获得国内外药监部门批准的针对 HER2 的靶向药主要有 4 大类:第一类是小分 子酪氨酸激酶抑制剂，包括来那替尼(Neratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、拉帕替尼(Lapatinib) 和图卡替尼(Tucatinib);第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 伊尼妥单抗;第三类是抗体偶联药物，如恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)和维迪西妥单抗;第四类是双特异性抗体，如泽尼达托单抗、Anbenitamab (KN026)、MBS301、KM2577。 这些靶向药的主要适应证为 HER2 阳性的乳腺癌和胃 癌。抗 HER2 突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。

资料来源:Hudis CA.Trastuzumab:mechanism of action and use in clinical practice[J].N Engl J Med,2007,357(1):39-51.doi:10.1056/NEJMra043186.PMID:17611206.

2. 临床研究申报概况

(1)HER2 抗体

2022 年新增 11 项 HER2 单抗的临床研究。其中，比较帕妥珠单抗生物类似药 HLX11 和欧盟市售的 Perjeta®对早期或局部晚期 HER2 阳性 HR 阴性乳腺癌患者新辅助治疗的疗 效和安全性的双盲、随机、平行组、多中心、III期临床研究是 1 项国际多中心研究;其余 的国内临床研究仍然多集中在乳腺癌中，但也不乏泛瘤种或其他瘤种的研究，如为从既往 研究治疗中获益的肿瘤患者继续提供 KN026 和/或 KN046 的开放、多中心、扩展临床研 究(Rollover Study);评估注射用 TQB2930 在晚期恶性肿瘤受试者中耐受性和药代动力 学的I期临床试验;评估 KN026 联合化疗在一线治疗失败的 HER2 阳性胃癌(包括胃-食 管结合部腺癌)受试者中有效性、安全性、药代动力学及免疫原性的多中心、随机双盲、 安慰剂对照II/III期临床研究。

此外，HER2 双特异性抗体继续崭露头角，2022 年新增 4 项，但都处于I期临床试 验。步长制药的 BC004 为靶向 HER2 及 CD3，2022 年获批了一项评估注射用 BC004 在 HER2 阳性的晚期实体瘤患者中的安全耐受性、初步有效性和 PK 特征的I期临床研究。 华润医药的 NIP142 和拜耳医药的 BAY 2927088 为靶向 EGFR 和 HER2 的药物，分别于 2022 年获批了评价 NIP142 胶囊在 EGFR 突变阳性的局部晚期/转移性 NSCLC 患者中的 安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的Ia/Ib 期临床试验， 一项在携带 EGFR 和/或 HER2 突变的晚期 NSCLC 受试者中评估 BAY 2927088 的开放、 首次人体研究。四环医药的 KM257 为重组抗 HER2 结构域II和结构域IV双特异性抗体， 2022年获批了一项评价KM257在HER2阳性或表达的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受 性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的I期临床研究。

(2)HER2 TKI

2022 年新增 HER2 TKI 临床研究 11 项。其中 2 项为国际多中心实验，分别为:1 项 在 HER2 异常的晚期或转移性实体瘤患者中进行的 BI 1810631 单药治疗的开放性、I期、 剂量递增(含剂量确证和扩展)试验;Tucatinib 或安慰剂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维 持治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌受试者的随机、双盲、III期临床研究为国际多中心试验。 另有 6 项关于来那替尼和达可替尼的生物等效性研究，这 6 项均为在健康受试者中进行 的等效性试验。3 项I期临床试验，包括一项探讨 Tucatinib(MK-7119)用于中国 HER2 阳性晚期实体瘤(包括乳腺癌、胃或胃食管交界处腺癌和结直肠癌)受试者的安全性和药 代动力学的I期临床研究;评价 TL938 在 HER2 阳性晚期肿瘤患者中的安全性、耐受性、 药代动力学特征的剂量递增的I期临床试验等。

(3)HER2 ADC 药物

2022 年 HER2 ADC 临床研究仍然呈现百家争鸣景象。来自 12 家药企的 21 个项目共 涉及了 11 个 HER2 ADC 药物。其中阿斯利康的 Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)单药或

T-DXd 序贯 THP 对比 ddAC-THP 用于高危 HER2 阳性早期乳腺癌受试者新辅助治疗的III 期开放性试验(DESTINY-Breast11)为一项国际多中心试验。已上市的维迪西妥单抗分别 开展了 1 项II期和III期临床研究，研究范围分别为膀胱癌和尿路上皮癌。百奥泰在继 BAT8001 停止研究后，又开启了一项评价注射用 BAT8010 在局部晚期或转移性实体瘤患 者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步临床有效性的多中心、开放的I期临床研究。 百利天恒的 BL-M07D1 和复旦张江的 FDA022 仍处于I期临床研究，浙江医药的 ARX788、 百力司康的 BB-1701、映恩生物的 DB-1303、石药集团的 DP303C、杭州多禧的 DX126- 262、复星医药的 IKS014(FS-1502)、乐普医疗的 MRG002 已进入II期临床研究。恒瑞医 药的 SHR-A1811 新获批了 3 项I/II期临床研究和一项III期临床研究。上述新增 24 项临 床研究涉及了乳腺癌、尿路上皮癌、消化道肿瘤、胃癌等多个瘤种，研究所涉及的治疗策 略包含了 HER2-ADC 单药、HER2-ADC 联合 HER2-TKI、HER2-ADC 联合 PD-1 抗体。

3. 简评

抗 HER2 治疗作为靶向治疗，已有丰富的临床应用数据。从乳腺癌中的应用延伸到了 胃癌等消化道肿瘤，2022 年也有多项在肺癌、尿路上皮癌等肿瘤中开展的临床研究。肿 瘤治疗以抗 HER2 治疗为契机，开启了异病同治的局面。2022 年的临床研究仍以 ADC 为 热点，在通过临床研究寻找最佳治疗策略和治疗患者群的同时，未来的基础研究仍需要集 中在如何提高 ADC 的 DAR、循环中两种药物成分链接的稳定性、肿瘤局部的渗透性等。 此外，对 HER2 低表达患者，ADC 的旁观者效应及其临床应用价值也有待进一步研究。 已趋于成熟的 HER2 单抗，在乳腺癌治疗中已获得不可动摇的地位，如曲妥珠单抗、帕托 珠单抗联合治疗 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，并且依然能为患者带来总生存期获益。然 而，HER2 单抗目前在非小细胞肺癌中的临床数据并不理想，仍然是 ADC 有望为晚期非 小细胞肺癌患者带来治疗上的希望。HER2 TKI 属于小分子药物，作用于 HER2 的胞内段， 当于 HER2 单抗联用时，可以同时从胞内、胞外阻断 HER2 信号，降低耐药率，提高治疗 响应性，同时小分子药物在穿透血脑屏障中具有一定优势，HER2CLIMB 研究数据说明， 在治疗脑转移患者中，HER2 TKI 联合曲妥珠单抗和卡陪他滨可使 HER2 阳性的脑转移乳 腺癌患者在无病生存期及总生存期获益。

参考资料

• 晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则
• https://mp.weixin.qq.com/s/eCL89TqH2i4qz-WB55SrNQ
• https://mp.weixin.qq.com/s/XHBuVzIWg-txtB2ZAGJsQg
• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》