【7.7.1】HER2

一、HER2的结构及其功能

人表皮生长因子受体2(HER2,也称ERBB2 ,Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2)是表皮生长因子受体家族(EGFR)中的一员 [2]。HER2基因定位于染色体17q21,其编码产物是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,分子量约为185 kDa,又称为p185 [3,4]。如图1所示,HER2蛋白结构由3部分组成,胞外结合域(the extracellular domain,ECD)、跨膜结构域(a transmembrane domain,TM)和胞内结构域(an intrcellular domain,ICD)。胞外区可分4个亚结构域(I-IV),I、III亚结构域为配体的结合位点,II、IV亚结构域存在丰富的半胱氨酸,可以形成同源或异源二聚体。跨膜区为α螺旋结构。胞内区包含了多个重要的环状结构,构成酪氨酸激酶的活性位点 [5,6]。

图1. HER2结构

HER2具有酪氨酸激酶活性,在组织发育中起至关重要的作用,是胚胎发育所必需的 [7]。然而,在正常成年人机体组织中,HER2通常低表达或不表达。HER2的过表达往往会引起正常生物学功能的紊乱 [8]。许多研究表明,HER2的表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关 [9]。

二、HER2介导的信号转导通路

迄今为止,尚未发现能与HER2直接结合的配体,必须与家族其他成员组成同源或异源二聚体,HER2二聚化后构象发生改变,激活胞内的酪氨酸激酶活性,从而启动下游信号传导通路 [10]。HER2主要参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路以及细胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路 [11]。

图2. HER2介导的信号转导通路

如图2所示,HER2与其家族中的HER3、HER4等形成异源二聚体,胞内的酪氨酸激酶活性激活。进而,在细胞膜内,鸟苷酸交换因子(SOS)与受体的结合使质膜RAS•GDP转换为RAS•GTP。随后,激活丝氨酸-苏氨酸激酶(RAF)和具有双重激酶活性的MEK。最终,级联激活丝裂原活化蛋白激酶(ERK)。ERK的激活可将信号转入细胞核内,活化多种转录因子的转录(如c-myc,c-fos和c-jun),引起细胞的增殖 [13]。另一方面,HER2的激活可活化三磷酸肌醇(PI3K),诱导AKT活化,进一步激活mTOR。PI3K-AKT-mTOR信号通路与细胞生长、增殖以及凋亡等密切相关 [14]。更为重要的是,许多研究表明HER2所介导的这两条信号通路与多种癌症疾病紧密相关 [15]。

三、HER2在肿瘤疾病中的作用

前面提到,HER2与其他HER家族基因形成异源二聚体,激活下游信号,促进癌细胞的侵袭和转移 [13-15]。研究发现HER2与多种癌症相关,包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等 [16-17]。其中,HER-2在乳腺癌和胃癌中的研究最为成熟。

HER2作为一个原癌基因,通过高水平的扩增来诱导蛋白在细胞膜上过表达,从而使细胞获得致癌性,这在乳腺癌相关的研究中报道较多。有研究表明,约20%-30%的乳腺癌患者中HER2基因过度表达。HER2过表达的乳腺癌浸润性强、复发和转移发生早、病人预后差 [18]。进一步的证据表明,HER2过表达的乳腺癌患者对化学疗法和激素疗法的反应较差 [19]。

另外,有研究提示HER2突变在乳腺癌发病、发展及抗HER2靶向耐药中起着重要作用。HER2的突变大部分位于酪氨酸激酶域或胞外域,可能是导致乳腺癌的一个重要因素 [20]。HER2基因过表达,对于乳腺癌的预后评价及指导治疗有及其重要的价值。近年来,以HER2为靶点的乳腺癌靶向治疗一直是研究的热点。

其次,在胃癌中,有超过20%胃癌患者HER2过表达。有数据表明,HER2的靶向治疗显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的生存期 [21],但也有研究发现HER2与胃癌预后无关 [22]。尽管HER2单克隆抗体成为靶向治疗的热点,但HER2与预后的关系仍有争议。通过对HER2与胃癌预后关系的深入研究,有望为胃癌治疗提供新途径。

注:

HER2 是 EGFR 基因家族成员,其作为结直肠癌的原癌 基因之一,可通过激活 RAS-RAF-MEK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路,抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤新生血管形成。结直肠 癌中 HER2 扩增/过表达的总体发生率约为 5%[11]。

四、HER2靶向治疗及临床前景

HER2靶向药物– 曲妥珠单抗是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物,开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。目前已上市的抗HER2靶向药物主要为:

  1. 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗:两药合用可以互补增强对HER2通路的抑制。
  2. 抗体-药物偶联物(ADC):T-DM1(trastuzumab emtansine)是新型ADC,由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1连接而成,DM1发挥细胞毒作用,同时曲妥珠单抗发挥抗肿瘤作用。
  3. 拉帕替尼:可同时抑制HER1、HER2,从而阻断下游信号传导。
  4. 吡咯替尼:一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),同时抗EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性,为我国自主研发的创新药。

HER2在多种恶性肿瘤中高表达,其中HER2过表达在相当大比例的乳腺癌中可见,且患者预后较差。目前,HER2靶向药物治疗乳腺癌已取得显著的临床疗效,数据表明曲妥珠单抗,T-DM1,帕妥珠单抗在治疗过表达HER2的乳腺癌中,对患者预后有显著的改善作用 [23]。此外,针对胃癌、结直肠癌的研究也在进行中。其中,曲妥珠单抗联合化疗在晚期胃癌的二线治疗中显示突出的疗效员 [24]。曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗HER2阳性转移性结直肠癌,有效且耐受良好 [25]。为进一步优化治疗策略,科学家们正在探索药物机制和耐药性相关的研究。HER2靶向药物治疗正在为癌症带来新的希望。

近二十年的肿瘤治疗历程中,抗HER2治疗取得了许多令人鼓舞的进展,新的抗HER2药物的出现,使肿瘤患者有了更多的选择,双靶的联合也提高了疗效,抗体-药物的结合使用使细胞毒作用发挥更充分,多靶点新药进一步降低了复发风险。如今,靶向治疗扮演了越来越重要的角色。靶向药物的副作用小,疗效显著,在改善患者生存质量的同时,也创造了巨大的市场机会。2020年乳腺癌新发病例数达226万人,首次超过肺癌(220万人)。抗HER2抗体也随着乳腺癌、胃癌等患病人数的不断上涨,需求量也不断增加。近年来,针对HER2靶点设计的药物一直是研究的热门,抗HER2抗体必将有巨大的市场刚性需求。

参考资料

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