【7.8.2.5】HIF-2α

HIF-2α(hypoxia-inducible factor 2 alpha，缺氧诱导因子 2α)

1. 靶点机制(图 45)

HIF-2α是 HIF 转录因子家族成员，其活性异常可驱动肾透明细胞癌等恶性肿瘤的 发生发展。HIF-2α是一种参与对氧浓度生理反应的转录因子，其活性受氧依赖的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(PHDs)调控。当氧利用率高(正常氧)时，这些酶会羟化氧依赖 域上特定脯氨酸的残基，形成 VHL(von Hippel-Lindau)底物识别位点。VHL 识别 HIF- 2α的羟基化修饰构象形式并与之结合，通过蛋白酶将其快速降解。缺氧条件下，PHDs 没 有足够的氧气底物来催化 HIF-2α羟基化，而 VHL 无法结合未经修饰的 HIF-2α，导致 HIF-2α积累并转移到细胞核中，与组成型表达的芳烃受体核转运子(ARNT，又称 HIF- 1β)异二聚化形成活性转录因子复合物，该复合物识别缺氧反应元件(HRE)，导致促红 细胞生成素、VEGF 等数种蛋白表达增加，调节血管生成、增殖、迁移和免疫逃逸。

资料来源:Hyejin Cho, Xinlin Du, James P Rizzi, et al. On-target efficacy of a HIF-2α antagonist in preclinical kidney cancer models[J]. Nature,2016,539:107–111.

图片来源:Thanabal Murugesan, Gurukumari Rajajeyabalachandran, Swetha Kumar, et al. Targeting HIF- 2α as therapy for advanced cancers[J].Drug Discovery Today,2018,23(7): 444-1451.doi:10.1016/j.drudis. 2018.05.003. Epub 2018 May 16.

2. 临床研究申报概况

HIF-2α抑制剂 Belzutifan 已经成功获批，为了进一步扩充适用人群，2022 年新增加 了 1 项 Belzutifan 单药的II期国际多中心单臂研究，研究人群包括胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)(A2 组)或 von Hippel-Lindau(VHL)病(B1 组)、VHL 病需要有肾透明细胞 癌、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PPGL)或 pNET 患者。

3. 简评

2021 年 FDA 已批准 Belzutifan 用于 VHL 病相关的肾癌、中枢神经系统(CNS)血管 母细胞瘤或 pNET。获批适应证的 Belzutifan 临床研究仅纳入 VHL 病患者，新增加的这项研究不仅纳入了更广泛的 VHL 病患者，并且 A2 组纳入的 pNET 患者对基因并无限定。 HIF-2α抑制剂目前在肾细胞癌(RCC)中的探索已不再局限于 VHL 基因改变患者，包括 和 PD-1 单抗、VEGFR-TKI 如仑伐替尼或 PARP 抑制剂等多个联合治疗临床研究也在开 展之中，相信单药扩展适应证或联合治疗的探索将进一步扩展 HIF-2α抑制剂适用人群， 并提高治疗有效率。然而，国内药企目前尚未有获批进行I期临床的产品。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》