【7.8.6.9】IL10

IL-10 (interleukin-10,白介素-10 )

1. 靶点机制(图 10)

IL-10 发现于 1991 年，是一种II型细胞因子，可抑制诸如 TNF-α、IL-1β、IL-12 和 IFN-γ 等细胞因子的分泌，同时可抑制抗原呈递和 CD4+T 细胞活化，还可下调巨噬细胞 上 Th1 细胞因子、MHC II类抗原和共刺激分子的表达，具有广泛的免疫调节活性。

IL-10 受体(IL-10R)是一种II型细胞因子受体，该由 2 个 α 和 2 个 β 亚基组成四聚 体。其中 α 亚基(IL-10ra 基因编码)是 IL-10 独有的，主要表达在免疫细胞中，如 T 细 胞、B 细胞、NK 细胞、肥大细胞和树突状细胞;而 β 亚基(IL-10rb 基因编码)与其他II 型细胞因子受体如 IL-22R、IL-26R 和 INF-λR 共享，在大多数细胞类型中均有表达。

IL-10Rα 亚基充当配体结合位点，可根据需要在各种细胞类型中上调，而 IL-10Rβ 作 为信号转导亚基发挥作用。研究显示，在 IL-10 与 α 亚基结合后，β 亚基可发生构象变化， 使 α 亚基能结合更多的 IL-10，IL-10 通过 IL-10R 发出信号，导致 Janus 激酶 1(JAK1) 和酪氨酸激酶 2(TYK2)介导的 STAT3 磷酸化。其中 JAK1 与 α 亚基结合，TYK2 与 β 亚基结合，所募集的 STAT3 被 JAK1 和 TYK2 磷酸化并形成同源二聚体，随后移位至细 胞核，与 IL-10 应答基因的 STAT3 结合元件结合，驱动各种抗炎介质的表达，从而阻断各 种炎症通路。此外，IL-10/IL-10R 通路还可在 IRAK 和 TRAF6 水平抑制 TLR4 的信号转 导，导致 NF-κB 介导的 IL-6、TNF 和 IL-1β表达减少，并且还在 gp30 受体亚基水平上抑 制 IL-6 的信号转导。

2. 临床研究申报概况

虽然对于 IL-10R 信号通路的临床研究已进行多年，但迄今为止，国内、外尚无相应 的药品获批上市。针对肿瘤方向仅有 6 项在研项目，其中 5 项尚处于临床前研究，仅有IAP0971 进入了临床I/II期研究，作用靶点为 EGFR/IL-10R。尚处于临床前研究的药物 分别是:抗 VEGFR 抗体/IL-10 融合蛋白，针对的靶点为 VEGFR/IL-10R;EI-003，针对的 靶点为 CSF1R/IL-10R;EI-011，针对的靶点为 PD-L1/IL-10R;THOR1003、THOR1009， 针对的靶点均为 IL-10R。除此之外，还有 10 项针对 IL-10R 靶点开发的非肿瘤药物，正 在进行临床或临床前研究。

图 10 IL-10/IL-10R 信号通路示意图

资料来源:Shouval DS, Ouahed J,Biswas A,et al. Interleukin 10 receptor signaling: master regulator of intestinal mucosal homeostasis in mice and humans. Adv Immunol, 2014, 122: 177-210

3. 简评

IL-10R是一个新兴的、前景广阔的肿瘤和免疫疾病靶点。从2008年到2022年，仅有16 项IL-10R相关的在研项目，尚无任何相关药品获批上市。IL-10R相关项目主要布局于自身 免疫性疾病与肿瘤相关疾病，其中有10项为自身免疫性疾病领域药品，6项为肿瘤领域药 品。这些项目中有5项来自中国，9项来自美国，1项来自德国，1项来自荷兰。可见虽然美 国依然雄踞榜首，然而国产创新药也已紧随其后，在世界占据一席之地。未来这类与免疫 相关的治疗靶点，将更多地应用于肿瘤治疗与研究中，也将成为肿瘤学研究的新方向。