【7.8.7.0】IL-2

IL-2(interleukin-2，白介素 2)

1. 靶点机制(图 12)

IL-2 作为重要的细胞因子，在刺激 T 细胞、调节宿主内免疫系统活性等方面发挥重 要作用，已被 FDA 批准用于转移性肾细胞癌、晚期黑色素瘤的治疗中。IL-2 与受体结合 后可以刺激杀伤性细胞 CD8+T 细胞和 NK 细胞，以及免疫抑制性细胞 Treg 的增殖。IL-2 有 3 个问题影响其疗效:1半衰期短，优化方案是将 IL-2 与免疫球蛋白的 Fc 片段连接， 或将 IL-2 聚乙二醇化以延长半衰期; 2需要高剂量以提高疗效，导致不良反应加重(主 要是低血压和毛细血管渗漏综合征)，目前的探索方向是将 IL-2 与抗体融合以靶向肿瘤微 环境;3激活 Treg。T 细胞表面的 IL-2 受体(IL-2R)由 α(CD25)、β(CD122)、γc(CD132) 三条链组成，分别形成 IL-2R αβγ高亲和力的三聚体受体和 IL-2R βγ低亲和力的二 聚体受体。IL-2 通过结合 IL-2R αβγ三聚体受体激活 Treg 细胞，抑制了效应 T 细胞的抗肿瘤活性。有些研究探索改造 IL-2 使它不结合 CD25，而是优先结合 IL-2R βγ二聚体 受体，从而起到激活杀伤性 T 细胞及 NK 细胞的作用。但近年来也有研究表明，IL-2 与 CD25 结合可以触发干细胞样 T 细胞向特殊的“更优效应”CD8+T 细胞分化，并且是 PD- 1 单抗和 IL-2 协同作用所必需的。

由于 IL-15 与 IL-2 结构十分相似，IL-15 与 IL-2 共用 IL-2R/IL-15 Rβ 和 γc 链，共同 激活下游 JAK 1/JAK 3/STAT 5 信号通路。IL-2 主要是与预先形成的高亲和力异源三聚体 受体结合的分泌性细胞因子，而IL-15则是一种膜相关分子，在抗原呈递细胞与CD8+T细 胞或 NK 细胞间发送信号。(具体机制参见 IL-15 部分)

图片来源:Hernandez R, Põder J, LaPorte KM,et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer [J]. Nat Rev Immunol,2022,22(10):614-628. doi: 10.1038/s41577-022-00680-w.

2. 临床研究申报概况

目前国内开展的针对 IL-2α抗体有 2 种，其中一个是礼来的 LY3471851，用于中度至 重度活动性溃疡性结肠炎患者的II期研究，但已主动中止。另一个为山东博安生物的 BA1106靶向IL-2Rα的CD25抗体，适应证是晚期实体瘤，其主要作用机制是通过ADCC 效应削减肿瘤微环境中的 Treg 细胞，增加效应 T 细胞的比例。此外，还有 2 个 PD-1 和 IL-2 突变体的融合蛋白，均可以将 IL-2 突变体靶向递送到表达 PD-1 的 T 细胞上。信达 生物的 IBI363 中保留了 IL-2Rα的功能，通过减少与 Rβγ 结合以降低系统毒性，目前正 在进行晚期实体瘤或淋巴瘤的Ia/Ib 期研究;上海科弈的 KY-0118 中突变的 IL-2 与 IL- 2Rα的亲和力下降，可偏向激活表达 IL-2Rβγ的淋巴细胞，刚开始进行I期剂量递增阶 段，适应证是晚期实体瘤。

同时靶向 IL-2 和 IL-15Rβγc 的各类药物的更新概况参见 IL-15 部分。

3. 简评

IL-2 是一个已经上市 30 年的药物，主要通过激活杀伤性 T 细胞及 NK 细胞发挥抗肿 瘤作用，随着免疫治疗的进展，联合免疫检查点抑制剂可以更好地发挥效应 T 细胞的功 能，给老药赋予了新的思路。目前针对 IL-2 的研究方向主要包括 IL-2 的其他突变体(优 先结合 IL-2Rαβ)，与 PD-1 单抗、FAP 单抗、其他细胞因子的联合，以及通过双特异性 抗体直接作用特定的 T 细胞亚群等。目前国内新药基本着眼于对 CD25 受体的抑制从而 达到抑制 Treg 的目的，但 CD25 的作用机制尤其是与免疫检查点抑制剂联合的协同作用 机制还有待进一步探索。此外，标志物的探索对于 IL-2 相关药物的研究也至关重要。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》