【7.8.7.2】IL-3RA

IL-3RA(interleukin-3 receptor subunit alpha，IL-3 受体 α 链

1. 靶点机制(图 13)

白细胞介素-3(IL-3)是 β-共同(βc)细胞因子家族的成员，该家族中还包括粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和 IL-5。IL3 主要由活化的 T 淋巴细胞产生，调节造 血和免疫细胞的功能和生成。这组细胞因子通过激活细胞表面异二聚体受体发出的信号 激活下游通路，从而促进造血细胞发育并促进髓系细胞的终末分化。上述细胞因子受体由 细胞因子特异性 α 链和共享的 βc 亚基组成的异二聚体。IL-3RA 和 IL3Rβ分别是 IL-3 受 体 α 链(IL-3Rα，也称为 CD123)和 IL3 受体β链(又称 CD131)。IL-3Rα 链是一种含有 360个氨基酸残基的糖蛋白，由287个氨基酸残基胞外结构域组成，包括1个预测的Ig样 结构域、2 个 FnII结构域、1 个 30 个氨基酸残基的跨膜结构域和 1 个 53 个残基的胞内结 构域。IL-3R 的激活涉及受体复合物的顺序组装，第一步是 IL-3 与 IL-3Rα 的结合，第二 步是 βc 亚单位的募集和受体复合物组装，形成高亲和力复合物，招募 JAK2 分子以激活 下游 JAK/STAT、MAPK、PI3K/AKT 信号，从而介导细胞增殖。IL-3Rα 的 N 末端结构域 (NTD)在 IL-3 存在下具有高度流动性，在调节 IL3 结合以及防止自发受体二聚化中发 挥关键作用。

IL-3Rα(CD123)在大多数 CD34+造血祖细胞上表达，并且在红系和巨核细胞分化过 程中其表达迅速丧失，在单核细胞分化期间急剧降低，在粒细胞谱系中持续表达。此外， 研究发现 IL-3Rα(CD123)广泛过表达于各种血液系统恶性肿瘤中，包括急性髓系白血 病、B 细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤，以及少见的成浆细胞样 树突状肿瘤。CD123 在白血病祖细胞上的过度表达与循环活性增加、增强对 IL-3 刺激的 超敏反应(STAT5 激活增加)和预后不良相关。随着血液肿瘤疾病进展恶化，肿瘤细胞表面的 CD123 表达逐渐升高。重要的是，CD123 在白血病干细胞和分化的白血病母细胞上 都有表达，而在正常造血干细胞上呈现低表达或表达缺失，这使得 CD123 成为一个重要 的治疗靶点。

资料来源:Ugo Testa,Elvira Pelosi,Germana Castelli.CD123 as a Therapeutic Target in the Treatment of Hematological Malignancies[J].Cancers (Basel),2019,11(9):1358.doi:10.3390/cancers11091358.

图片来源:El Achi H,Dupont E,Paul S,Khoury JD.CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(11): 3087. doi:10.3390/cancers 12113087.PMID:33113953; PMCID:PMC7690688.

2. 临床研究申报概况

全球有关针对 IL-3RA(CD123)靶点的注册研究共计 51 项，其中I/II期临床研究 46 项，III期研究 2 项。其中包括针对 CD123 的单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体，以 及 CAR-T 细胞治疗。我国临床试验注册中心登记在研项目全部为靶向 CD123 的 CAR-T 细胞治疗，用于治疗血液系统恶性肿瘤。目前 智翔金泰的GR1901为国内首家启动I期临床试验的抗CD3/CD123双特异性抗体，该研究旨 在复发/难治急性髓系白血病患者中评 价 GR1901 多次给药的安全性、药代动力学、免疫原性和初步疗效的I期临床研究。

StemlineTherapeutics公司研发的Elzonri(s tagraxofusp)是首个也是唯一一个获得FDA 和欧盟批准上市的 CD123 靶向药物，用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)。IMGN632 是 ImmunoGen 公司开发的一种由 DNA 烷基剂和 CD123 单克隆抗体组成的 ADC，使用了一种新型吲哚啉苯二氮䓬 (indoline-benzodiazepine，IGN)作为有效载荷(payload)，获得了 FDA 授予的突破性药 物资格，用于治疗复发/难治性 BPDCN 患者。2022 年 8 月，该公司公布了其用于一线治 疗 BPDCN 的关键 2 期临床研究进展。目前有多项靶向 CD123 的 CAR-T 细胞治疗的临床 研究正在进行中。临床前数据显示，靶向 CD123 的 CAR-T 细胞特异性杀死白血病干细 胞，有望阻止急性髓系白血病复发。

3. 简评

靶向 IL-3RA(CD123)抗体药物及 CAR-T 细胞治疗处于临床研究中，当前靶向 IL- 3RA(CD123)的药物主攻血液系统恶性肿瘤，部分海外研发团队已取得突破性进展，国 内部分药企也在迎头赶上，探索 CD123 靶向治疗血液系统恶性肿瘤的潜力之旅还远未结 束。从科学机制上来说，靶向 CD123 药物或 CAR-T 细胞治疗可降低对正常造血干细胞的 损伤，特异性杀伤恶性血液病细胞，除已获批的 BPDCN 适应证外，在急性白血病、骨髓 增生异常综合征等血液系统恶性肿瘤的研究和应用前景值得期待。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》