【7.8.7.3】ILT-4

ILT-4(immunoglobulin-like transcript-4，免疫球蛋白样转录物 4)

1. 靶点机制(图 14)

ILT-4 又称白细胞免疫球蛋白样受体亚家族 B2(leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B，LILRB2)，是 ILT 超家族中的免疫抑制成员，主要表达于髓系细胞，包括单 核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞。在肿瘤微环境中，ILT-4 通常表达于单核细胞 样髓源性抑制细胞和粒细胞髓源抑制细胞中。ILT-4 的典型配体是人类白细胞抗原 G (human leukocyte antigen-G，HLA-G)，这是一种在肿瘤细胞广泛表达的非经典 MHC I 类 分子，其表达与预后不良有关。 ILT-4 在免疫调节、肿瘤免疫、移植免疫及自身免疫性疾病中均扮演重要角色。近年 来，ILT-4 作为靶点的研究成为免疫治疗的新思路。研究发现，ILT-4 抑制剂可通过抵消肿 瘤相关巨噬细胞和功能异常的 T 细胞诱导的免疫抑制肿瘤微环境来增强抗肿瘤能力。

2. 临床研究申报概况

MK-4830 是默沙东公司研发的一款 ILT-4 抑制剂，通过靶向结合 ILT-4，抑制 ILT-4 配 体与其受体结合，阻止 ILT-4 介导的信号传导，消除 ILT-4 在肿瘤微环境中的免疫抑制活性，激活促炎细胞因子的表达(包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子-α)， 进而增强细胞毒性 T 淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应。MK-4830 的I期临床试验 (NCT03564691)招募了以前平均接受过 3 种抗癌治疗的复发性晚期实体瘤患者。结果显 示，单药使用未观察到剂量限制性毒性，单药客观缓解率为 2%(1/50 人);与帕博利珠单 抗联用客观缓解率为 24%(8/34 人)。安全事件大多数为 1 级和 2 级。截至目前，MK-4830 针对III期黑色素瘤、转移性肾细胞癌、转移性结直肠癌、小细胞肺癌、转移性非小细胞肺 癌的临床试验均已推进到II期。2022 年 7 月 7 日，国家药品监督管理局药品审计中心受 理了默沙东MK-480的临床申请(CTR20222877)。国内以明生物医药在2022年3月已申 报国内首个ILT-4抑制剂IO-108的临床申请(CTR20221948)。

JTX-8064 是 Jounce Therapeutics 研发的一种靶向巨噬细胞 LILRB2 受体的高特异性 抗体，通过阻断 LILBR2 与其配体的结合使巨噬细胞处于免疫激活状态，增强抗肿瘤免疫 反应。2021 年 1 月，JTX-8064 启动针对实体瘤的I期临床研究 INNATE(NCT04669899)。

资料来源:Chen HM,Touw WVD,Wang YS,et al.Blocking immunoinhibitory receptor LILRB2 reprograms tumor-associated myeloid cells and promotes antitumor immunity[J].The Journal of Clinical Investigation,2018,128(12):5647-5662.doi:10.1172/JCI97570.Epub 2018 Oct 22.

3. 简评

ILT-4 是一种新型的免疫检查点分子，通过免疫受体酪氨酸抑制基序传导抑制信号， 发挥免疫抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。ILT-4 抑制剂单药或联合 PD-1 抑制 剂治疗具有较好的应用前景。另外，靶向 ILT-4 的双抗类药物也在研发中，如 NGM-707 (默沙东)同时靶向 LILRB1 和 LILRB2，CDX-585(Celldex& Biosion)可同时阻断 ILT-4 和 PD-1 等。有关 ILT-4 抑制剂的研发和临床试验还在早期阶段，期待更多的数据证实 它在实体瘤领域的安全性和有效性。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》