【7.8.7.4】LRRC32

LRRC32(leucine rich repeat containing 32，富含亮氨酸重复序列 32)

1. 靶点机制(图 15)

GARP(LRRC32)蛋白是一种 I 型跨膜细胞表面对接蛋白，它与潜伏性转化生长因子 -β1(TGF-β1)结合，使得 TGF-β1 在调节性 T 细胞和血小板大量聚集并增强其活性。 GARP 已被证实是 TGF-β1 表达和激活的关键调控因子。GARP 是由 Lrrc32 基因编码， 原位杂交研究揭示小鼠 Lrrc32 基因定位于 7 号染色体上人类和小鼠基因组间的保守区域。 在人类多种恶性肿瘤中均可检测到 Lrrc32 的特异性扩增，而在两例冬眠瘤(棕色脂肪瘤) 却显示 Lrrc32 的缺失和重排，因此 Lrrc32 基因产物在人类恶性肿瘤的发生中可能发挥“双 面间谍”的作用。

GARP 蛋白可分为三个结构域:胞外区，疏水跨膜区和胞内区。胞外结构域包含两组 10 个 LRRs 基序，通过富含脯氨酸区域和 C 末端的 LRR(LRRCT)两个基团连接。Cys 的两个残基位点 Cys-192 和 Cys-331 分别位于第 7 和第 12 的 LRR 上，特定的点突变位点 负责将 GARP 和 LAP 通过二硫键连接(图 1A)。

图片来源:Alessandra Metelli,Mohammad Salem,Caroline H Wallace, et al.Immunoregulatory functions and the therapeutic implications of GARP-TGF-β in inflammation and cancer[J].Journal of hematology & oncology,2018(11),1:24.doi:10.1186/s13045-018-0570-z.

遗传和生物化学证据表明，GARP 作为一种非常强大的细胞因子，可以与三种 TGF- β亚型结合。GARP 在 TGF-β生成和释放的保守过程中发挥着重要作用。TGF-β最初以 同源二聚体的方式合成，被类似于氟林蛋白酶切割形成潜在的 TGF-β。GARP 可以增强 剪切酶的活性，并与 latent TGF-β的生成相关。在细胞膜表面，GARP/latent TGF-β复合 物与α-β整合素(αVβ6 和αVβ8)结合，释放成熟的 TGF-β。成熟的 TGF-β通过自 分泌和旁分泌与细胞表面的 TGF-β受体相互作用。在 些情况，GARP/Latent TGF-β复 合物也能从细胞表面释放，但可溶性复合物如何激活 TGF-β尚不清楚(图 1B)。

GARP 是一种潜在的 TGF-β对接受体并参与其活化，在调节性 T 淋巴细胞(Treg) 和血小板上大量表达。GARP/TGF-β复合物在 Treg 细胞中的作用一直是研究的热点。阻 断 Treg 细胞表面上 GARP-latent TGF-β复合物，从而阻止活性的 TGF-β的释放，诱导肿 瘤消退。GARP 靶向治疗策略作为新型癌症免疫治疗的前景越来越受到重视。

2. 临床研究申报概况

目前，针对GARP靶点未有上市药物。针对实体瘤患者的I期临床试验正在进行中。 HLX-60 是一款 GARP 单抗，可阻断 TGF-β1 的释放，从而减少 TGF-β1 的免疫抑制作 用;同时，还可以引发 ADCC 效应，清除 GARP+Treg 细胞。2022 年 8 月 26 日，HLX-60 与 PD-1 单抗联用于实体瘤患者的I期临床研究获得澳大利亚批准、开展试验。目前在国 内也同步开展了在晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特 征的I期临床研究。

3. 简评

LRRC32 基因位点是人类癌症中经常改变的染色体区域的一部分。GARP(LRRC32) 调节 TGF-β1 的定位和激活。TGF-β1 是一种多效性细胞因子，在细胞增殖、发育、凋亡、 纤维化、血管生成、伤口愈合和肿瘤的生物学过程的许多方面发挥重要作用。GARP 已被 确定为 TGF-β1 表达和激活的关键调节因子。研究发现，GARP 在乳腺癌、肺癌和结肠癌 细胞、淋巴瘤、转移性实体瘤细胞中均有表达。GARP 在肿瘤中的广泛表达将对抗肿瘤治 疗提供新的抗肿瘤治疗方法及思路，针对 GARP 尚未有获批上市药物，其安全性和有效性 有待于在进一步的临床研究中进行验证。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》