【7.8.7.5】MNK

MNK(MAP kinase-interacting kinase，有丝分裂原激活的蛋白激酶相 互作用激酶)

1. 靶点机制(图16)

图片来源:Bramham Clive R, Jensen Kirk B, Proud Christopher G.Tuning specific translation in cancer metastasis and synaptic memory: control at the MNK-eIF4E axis[J].Trends Biochem Sci,2016,41:847-858.doi: 10.1016/j.tibs.2016.07.008.

MNK 是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由 MKNK1 和 MKNK2 两组基因编码，分别转 录翻译成MNK1和MNK2。MNK1/2最主要的底物是真核起始因子4E(eIF4E)，MNK1/2 通过 N 端 eIF4G 结合域结合到 eIF4G 上，继而磷酸化 eIF4E 第 209 位的丝氨酸，促进相关蛋白的翻译过程，从而调控一系列相关的细胞反应。MNK 是唯一能直接调节 eIF4E 活 性的激酶，MNK/eIF4E 所致相关蛋白翻译在肿瘤细胞促存活、抗凋亡、促转移、干细胞 更新和耐药性机制中发挥着重要作用，与前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胶质瘤、白 血病等多种肿瘤的发生发展及不良预后相关。MNK 抑制剂能够干扰 eIF4E 的磷酸化，进 而阻碍致癌信号通路的翻译并克服上游耐药机制。除调控 eIF4E 外，MNK 还可作用于 SPRY2、HNRNPA1、PSF 和 CPLA2 等其他底物发挥生物学功能。

2. 临床研究申报概况

自 2010 年开始，MNK 抑制剂的药物开发及相关临床研究逐步开展，主要包括高选 择性 MNK 的小分子抑制剂、可靶向 MNK 的多靶点抑制剂和作用于 MNK/eIF4E 通路小 分子抑制剂。2022 年正在进行的 1 项I期临床研究评价 MNK 抑制剂 JDB153 单药治疗晚 期实体瘤患者安全性、有效性及药代动力学特征。

3. 简评

MNK 在肿瘤中的作用得到越来越多的关注，MNK 抑制剂的抗肿瘤作用研究已经取 得很大进展，目前相关报道多认为同时靶向 MNK1/2 的抗肿瘤作用优于单一靶向阻断其 中一种激酶。随着对 MNK 的不断深入研究，结构更加合理的选择性 MNK 抑制药物将为 肿瘤治疗带来新的希望。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》