【7.9.5.2】线粒体ND4基因突变导致的Leber遗传性视神经病变(LHON)

GenSight生物是一家致力于开发视网膜神经变性和中枢神经系统疾病的创新基因疗法的生物制药公司。该公司前宣布今年9月已向EMA提交其主要产品LUMEVOQ®的上市许可申请,已请求批准治疗因线粒体ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变(Leber Hereditary Optical Neuropathy ,LHON)所致视力丧失患者。EMA10月29日已经受理并启动正式审查程序。该公司计划在2021年下半年向美国FDA提交LUMEVOQ®的生物制品许可申请(BLA)。

LHON是一种罕见的线粒体遗传病,男性患病风险一般是女性的4~5倍,主要影响年轻男性。通常是两眼都受累,或者一只眼睛失明不久,另一只也很快失明。典型的LHON首发症状是视物模糊,随后的几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明视神经和视网膜神经元的退化是LHON的主要病理特性。另外还有周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力的降低。LHON通常在20~30岁时发病,但发病年龄范围可从儿童时期到70多岁。

在9种编码线粒体蛋白的基因(ND1,ND2,CO1,ATP6,CO3,ND4,ND5,ND6,CYTB)中,至少有18种错义突变可直接或间接地导致LHON表型的出现。LHON分为两种类型:

  1. 单个线粒体突变就足以导致LHON表型;
  2. 少见的、需要二次突变或者其他变异才能产生的临床表型。对于第一种类型的LHON来说,90%以上的病例中存在三种突变(MT-ND13460A,MT-ND411778A,MT-ND6*14484C),在这些患者中,ND4基因11778A突变占50%~70%。在这类LHON家族中,纯质性是很常见的现象。在异质性LHON家族中突变线粒体DNA的阈值水平≥70%。

ND4基因突变导致的最坏的结果是大多数患者成为盲人。在欧洲和美国,每年有800-1200名新的ND4基因突变导致的LHON患者,尤其是那些处于工作黄金期的患者,医疗需求仍未得到满足。

LUMEVOQ®是一种重组腺相关病毒血清型2(rAAV2/2)载体,含有可编码人类野生型线粒体NADH脱氢酶4蛋白(ND4)的cDNA,它是专门为治疗携带ND4基因突变的LHON患者而开发。目的基因被转移到待表达的细胞中并产生功能蛋白,然后该蛋白将通过特定的核苷酸序列穿梭到线粒体,以恢复缺失或不足的线粒体功能。GenSight Biologics的候选产品设计为通过玻璃体内注射对每只眼睛进行单次治疗,从而为患者提供可持续的功能性视觉恢复。

参考资料

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