【7.8.7.6】NLRP3

NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain，leucine-rich repeat and pyrin domain-containing 3，核苷酸结合寡聚结构域，富含亮氨酸重复序列 和含 Pyrin 结构域 3)

1. 靶点机制(图 17、18)

核苷酸寡聚化结构域样受体(nod-like roll receptor，NLR)属于胞内模式识别受体，主 要功能是识别机体内的危险相关或病原相关分子。其中 NLRP3 是人类 22 个 NLRs 家族中 研究最多、最成熟的成员，它是控制 IL-1β和 IL-18 成熟的关键信号分子。

经典的 NLRP3 炎性小体活化由 2 种信号共同激活。启动信号(信号 1):病原相关分子 (PAMPs)如病原微生物等，激活 TLR 信号通路;活化信号(信号 2):包括多种刺激因素， 如胞外 ATP、RNA 病毒、悬浮微粒等，促进 NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)及半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1(caspase-1)组成高分子量蛋白复合体，即 NLRP3 炎性小体，诱 导相关炎症因子的释放，引起炎症反应或诱导细胞凋亡(图 17)。

炎症是肿瘤产生及恶化的重要标志，与肿瘤的进展存在密切联系，包括增殖、侵袭、 血管生成和转移等方面，在肿瘤微环境中各种炎性因子的释放对这些过程起着关键作用。 NLRP3 炎性小体是介导促炎细胞因子分泌的先天免疫中枢，与其他细胞的交互作用在调 节炎症反应中起主要作用。目前发现 NLRP3 在肿瘤发展中的作用可能具有两面性——它 对肿瘤的发生既有促进作用又有抑制作用(图 )。其抑制作用主要体现在结肠炎相关结直 肠癌中，而促进作用在其他癌症中尤为明显，如乳腺癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤和头颈鳞 状细胞等多种实体肿瘤。激活的 NLRP3 通过抑制 NK 细胞和 T 细胞，募集髓系来源的抑 制细胞和 Treg，从而促进肿瘤的发生和进展;此外，NLRP3 介导释放的 IL-1β激活 NF- kB，启动 JNK 信号转导，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭;NLRP3 还可以通过激活肿瘤干细 胞的途径，诱导肿瘤细胞的自我更新，加速肿瘤进展;肿瘤相关巨噬细胞(tumour associated macrophages，TAMs)是浸润至肿瘤的免疫细胞之一，在肿瘤淋巴管生成和增殖中起重要 作用。TAMs 胞质内的 NLRP3 激活之后，IL-1β和鞘磷脂-1-磷酸信号的产生，促使炎性 肿瘤微环境的形成，从而有利于肿瘤的转移(图 18)。

RRx-001 是一种具有多种作用机制的小分子创新药，主要作用涉及 CD47/SIRP-α通 路、抗血管生成以及化疗药物增敏等。RRx-001 对 NLRP3 炎症小体有高选择性，与 NLRP3 炎症小体上的活性半胱氨酸结合，阻止其组装并抑制炎症。作为一种具有将“对治疗耐受 的肿瘤”转化为“对治疗敏感的肿瘤”的潜在免疫疗法，RRx-001 可以用作单一疗法或与 化疗、其他免疫疗法、放疗及靶向药物联合使用。

图片来源:Kelley N, Jeltema D, Duan Y,et al.The NLRP3 inflammasome:an overview of mechanisms of activation and regulation[J].International Journal of Molecular Sciences,2019,20(13):3328.

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》