【7.8.3.0】NTRK
NTRK(neurotrophin receptor kinase，神经营养因子受体络氨酸激酶)
NTRK 基因融合： NTRK 基因融合在结直肠癌中比较罕见，发生率约为 0.35%[12]。NTRK 抑制剂仅对携带 NTRK 融合的患者有效， 而对突变患者无效。
1. 靶点机制(图 51)
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)是可调节哺乳动物神经系 统突触强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三个亚型，分 别由 NTRK 基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 蛋白细胞外域结构类似， 但配体不同:TRKA 与神经生长因子(nerve growth factor，NGF)结合;TRKB 与脑源性 神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和神经营养因子 4(Neurotrophin- 4，NT-4)结合;而 TRKC 与神经营养因子 3(NT-3)结合。这些蛋白通常在神经系统中 表达，但当受到过度诱导激活后，TRK 发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括 SHC、 FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最终导致肿瘤的发生。
NTRK 融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由 NTRK 基 因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检 出率仅约 0.2%，在所有癌症中的检出率也仅约 0.5%;尚无中国人群的流行病学统计数据， 但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。常见肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似 乳腺分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma，MASC)、甲状腺癌、胰腺癌及各 种肉瘤等均可能发生，其发生率<1%;但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳 腺癌，NTRK 融合发生率可达 90%~100%。
目前，全球已经上市的第一代 NTRK 融合抑制剂为拜耳/LOXO 的拉罗替尼 (Larotrectinib)和罗氏的恩曲替尼(Entrectinib)，曾被誉为“治愈系神药”，受到广泛关注。 尽管有着超高的缓解率与缓解持续时间，但这两款第一代 NTRK 抑制剂仍面临耐药的风 险。已经明确的耐药突变包括 G595R(TRKA)、G623R(TRKC)和 G667C(TRKA)等， 拉罗替尼和恩曲替尼对这些突变的抑制效果均不理想。在这样的前提之下，多款第二代 NTRK 抑制剂，包括 Selitrectinib(LOXO-195)、Repotrectinib(TPX-0005)和 ICP-723 已 经走出实验室，震撼亮相,使耐药患者缓解率高至 34%。
资料来源:Emiliano Cocco,Maurizio Scaltriti,Alexander Drilon.NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J].Nat Rev Clin Oncol,2018,15(12):731-747.
2. 临床研究申报概况
在 2022 年度申报的临床研究中，正在进行中的 NTRK 抑制剂临床研究共 7 项，其中 国际多中心临床研究 2 项，国内开展的临床研究主要为中国药企，大部分处于I/II期临 床研究阶段，如评价 CG001419 治疗 NTRK 基因融合、NTRK 基因点突变和 NTRK 基因扩 增或过表达的局部晚期/转移性成人实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗 效I/II期临床研究;TL-118 治疗 NTRK 融合基因阳性肿瘤患者的II期临床研究;TY-2136b 单药治疗携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因融合晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、 药代动力学特征和疗效I期研究;HS301 治疗 NTRK 或 ROS1 或 ALK 基因突变阳性局部晚 期或转移性实体瘤的安全性和有效性的I/II期临床研究;VC004 在健康成年受试者中评 估食物对 VC004 胶囊药代动力学影响的临床试验等。
3. 简评
目前研究发现，至少 45 种肿瘤存在 NTRK 基因融合，总发生率约为 0.30%，融合伴 侣呈现多样化多，NTRK 抑制剂在 NTRK 基因融合肿瘤中取得了优异疗效，2022 年有 7 项临床研究正在国内开展，竞争赤热化。由于 NTRK 抑制剂治疗后往往因为 NTRK 突变 而发生继发耐药，未来 NTRK 抑制剂药物研发应着力于克服耐药和药物优化，第二代 NTRK 抑制剂如 Selitrectinib、Repotrectinib 有望为第一代 NTRK 抑制剂治疗后耐药突变 的患者开创一个全新的治疗局面。
参考资料
- 晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
