【7.8.8.7】PAK4
PAK4(p21-activated kinase 4，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 4)
1. 靶点机制
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 4(p21-activated kinase 4，PAK4)基因位于人染色体 19q13.2， 编码分子量为 90kD 的 PAK4 蛋白。PAK4 蛋白在胚胎发育期高表达，在成人组织中相对较 低表达。PAK4 是 p21 活化激酶(p21-activated kinases，PAKs)家族II类成员，受 Cdc42 调 控，可被上游酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK)、G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)、雌激素受体(estrogen receptor，ER)、雄激素受体(androgen receptor，AR)和 WNT-FZD 受体等胞外信号激活;进而活化下游 PI3K/AKT/Bad、 RhoU/Paxillin、LIMK1/Cofilin、Raf/MEK/ERK/Snail/Slug、β-catenin/TCF/ LEF 等信号通路， 调控细胞运动、细胞骨架重构、细胞存活、增殖和浸润转移，与肿瘤发生发展密切相关。 (图 68)目前已在多种癌症中发现 PAK4 基因扩增或突变，导致 PAK4 mRNA 或蛋白表达 上调，包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、肾癌、胃 癌等。因此，监测 PAK4 表达水平可作生物标志物用于肿瘤诊断。此外，PAK4 表达上调被 证实与抗肿瘤治疗耐药相关，这使得 PAK4 成为潜在靶点用于肿瘤治疗。
近 20 年来，PAK4 被广泛关注和研究，其间不断有新的 PAK4 抑制剂被研发出来。根 据作用机制不同，PAK4 抑制剂可分为 ATP 竞争性抑制剂、变构抑制剂和 miRNA 抑制剂。 其中，氨基吡唑并吡咯类 ATP 竞争性抑制剂的典型代表是 Pfizer 公司的 PF-3758309;苯 并咪唑炔醇类 ATP 竞争性抑制剂的典型代表是 Genentech 公司的 GNE-2861，可抑制乳腺 癌细胞活力;Karyopharm Therapeutics 公司研发的苯并呋喃类化合物 KPT-9274 为 PAK4 变构抑制剂，可通过抑制 β-catenin 信号通路抑制肾癌细胞侵袭和迁移。此外，KPT-9274 与免疫治疗联合应用也显示出一定的疗效:临床前研究显示，PD-1 抑制剂耐药肿瘤中 PAK4 高表达，联合使用 KPT-9274 可显著提高 PD-1 抑制剂的抑瘤作用;CAR-T 细胞联 合 KPT-9274 对胶质母细胞瘤的抑瘤效果更佳，抑制 PAK4 可抑制肿瘤微环境血管生成， 增加 T 细胞浸润，进而抑制肿瘤生长。
资料来源:
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Hanxun Wang，Peilu Song，Yinli Gao,et al.Drug discovery targeting p21-activated kinase 4 (PAK4):a patent review，Expert Opinion on Therapeutic Patents[J].Expert Opin Ther Pat,2021，31(11):977- 987.doi:10.1080/13543776.2021.1944100.Epub 2021 Aug 9. PMID:34369844.
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So-Yoon Won,Jung-Jin Park,Eun-Young Shin,et al.PAK4 signaling in health and disease:defining the PAK4- CREB axis[J].Exp Mol Med,2019,12，51(2):1-9.doi:10.1038/s12276-018-0204-0.PMID:30755582.
2. 临床研究申报概况
尽管 PAK4 抑制剂被广泛研发，然而针对 PAK4 的产品进入临床研究者屈指可数，目 前全球范围尚无 PAK4 抑制剂获批上市。国内进入临床试验的 PAK4 抑制剂有德琪医药公 司的 ATG-019。2021 年 ATG-019 获批开展评估 ATG-019(单药或联合 niacin ER)在中国 晚期实体肿瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性的I期临床试验，目前仍处于招 募阶段，预计将于 2023 年底结束。国外药企中曾进入临床试验的 PAK4 抑制剂有前文提 及的 PF-3758309 和 KPT-9274。PF-3758309 于 2009 年进入I期临床研究，结果发现其生物 利用度低、药代动学差，抑瘤效果不显著，被辉瑞公司放弃，未开展后期临床研究。KPT- 9274 是 PF-3758309 结构优化产物(me-better)，目前正在进行 2 项I期临床研究:KPT-9274 在晚期实体恶性肿瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和有效性的I期临床研究， 目前已完成招募，研究结果尚未公布;KPT-9274 在复发和难治性急性髓性白血病患者中 的I期临床研究，目前仍处于招募阶段。
3. 简评
PAK4 是医学界新近发现的细胞信号调控重要分子，介导肿瘤发生发展与迁移浸润。 近 20 年来多种结构类型的 PAK4 抑制剂已被研发出来且处于临床前研究阶段，但由于药 代动力学特性差或抑制选择性低，目前只有 PF-3758309、KPT-9274 和 ATG-019 进入临床 试验。其中 PF-3758309 临床试验研究结果以失败告终。尽管 PAK4 抑制剂可能实现对肿 瘤的抑制，但当 PAK4 充当蛋白激酶时，可通过不同结构域触发的激酶依赖性功能传递信 号;此外，PAK4 催化位点突变可增加 PAK4 激酶活性并产生对 ATP 竞争性抑制剂的耐药 性。这强调了开发多种类型的 PAK4 抑制剂以对冲临床耐药风险的重要性。值得注意的 是，临床前研究发现 PD-1 或 CAR-T 细胞治疗联合 PAK4 抑制剂可以克服免疫治疗耐药 性，使联合免疫治疗可能是推动 PAK4 抑制剂进入临床的关键。
参考资料
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
