【7.8.2.4】PARP

PARP(poly ADP-ribose polymerase，聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶)

1. 靶点机制(图 52)

PARP 定位在细胞核内，是负责修复 DNA 断裂单链、保持染色体完整的关键酶。同 时，PARP 是胱天蛋白酶 3(caspase3)的主要剪切底物，在细胞凋亡中也发挥重要作用。 PARP 有 18 种亚型，不同亚型间具有高度的同源性，结构相似，且可对包括组蛋白、RNA 聚合酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶等多种核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基(PAR)修饰。 PRAP 的酶活性对细胞稳定和存活至关重要，PARP 失活会导致 DNA 断裂增多，加速细 胞不稳定。因此，PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复，使 DNA 复制停滞，促 进肿瘤细胞凋亡。PARP 抑制剂多与细胞杀伤性疗法(如放疗、化疗)联合使用，通过削 弱肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力以增强抗肿瘤作用。此外，PARP 抑制剂还可单药用于 携带 BRCA 突变的恶性肿瘤(如卵巢癌、乳腺癌)时，通过“协同致死”作用实现肿瘤杀伤。 其协同致死的原理为:PARP 蛋白通过与 DNA 损伤位点结合，募集 DNA 修复蛋白修复 DNA 损伤;PARP 抑制剂可结合 PARP 催化位点，使 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱 落，导致 DNA 复制叉停滞，复制中断;此时，细胞会激活同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)以应对这一错误，但在携带 BRCA 基因突变的细胞中，HRR 无法正常启动，从而导致 DNA 损伤扩大、细胞死亡。

目前研究最广泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。2014 年，首个 PARP 抑 制剂奥拉帕利获批用于治疗 BRCA 突变的卵巢癌患者，首次实现了 BRCA 和 PARP 这一 对合成致死靶点的临床应用。除奥拉帕利(Olaparib)外，目前中国获批上市的 PARP 抑 制剂还有 3 款，包括再鼎公司的尼拉帕利(Niraparib)、恒瑞公司的氟唑帕利(Fluzoparib) 及百济神州公司的帕米帕利(Pamiparib)。其中，尼拉帕利于 2017 年 3 月经过美国 FDA 批准上市，用于复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗，也是目 前获批的首个无须 BRCA 突变或其他生物标志物检测即可在临床应用的 PARP 抑制剂， 适用人群更为广泛。

资料来源:D’Andrea AD.Mechanisms of PARP inhibitor sensitivity and resistance[J].DNA Repair(Amst), 2018,71:172-176.doi: 10.1016/j.dnarep.2018.08.021.Epub 2018 Aug 23.PMID: 30177437.

2. 临床研究申报概况

全球共有 6 款 PARP 抑制剂获批上市，分别是阿斯利康/默沙东的奥拉帕利、Clovis 公司的芦卡帕利(Rucaparib，Rubraca)、Tesaro/GSK/再鼎医药的尼拉帕利、辉瑞的他拉唑 帕利(Talazoparib，Talzenna)、恒瑞医药的氟唑帕利和百济神州的帕米帕利。其中奥拉帕 利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利和他拉唑帕利已在国内获批。

在 2022 年度更新或新申报的临床研究中，有 205 项涵盖 PARP 抑制剂治疗的研究在 美国 FDA 临床试验登记网站(ClinicalTrials.gov)登记，其中新申报的临床研究 56 项， 涉及小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢上皮性癌、肺鳞癌、子宫平滑肌肉瘤、 胰腺癌、子宫内膜癌、大肠癌、头颈部鳞癌及其他实体瘤，在国内进行的多中心临床研究 包括食物对氟唑帕利胶囊在中国健康成年受试者中随机、开放、双周期、双序列、交叉对照的药代动力学影响的临床研究;比较中国健康受试者在空腹状态下 IMP4297 胶囊两种 规格(10mg 和 20mg)的生物等效性的开放、随机、单剂量、二交叉研究;比较中国健康 受试者在餐后状态下 IMP4297 胶囊两种规格(10mg 和 20mg)的生物等效性的开放、随 机、单剂量、二交叉研究;在既往新型激素药物治疗失败且携带 BRCA1/2 突变的转移性 去势抵抗性前列腺癌中国患者中评估奥拉帕利与恩扎卢胺或醋酸阿比特龙相比的疗效和 安全性的随机、开放性研究(PROfound-CN);中国卵巢癌症患者同源重组缺陷(HRD) 评分评价 PARP 抑制剂靶向治疗获益的探索性研究等。

2022 年 ESMO 大会报告了 2 项对新诊断的晚期卵巢癌患者进行奥拉帕利维持治疗的 III期临床试验的长期随访数据。根据III期 PAOLA-1/ENGOT-ov25 试验的最终总生存期 (OS)结果，一线标准治疗后维持奥拉帕利+贝伐珠单抗对比安慰剂+贝伐珠单抗治疗可 提高新诊断 HRD 阳性晚期卵巢癌患者的总生存期(NCT02477644)。另一项III 期 SOLO1/GOG-3004 试验评估了奥拉帕利 vs 安慰剂用于 BRCA 突变晚期卵巢癌患者维持治 疗的结果，最新分析报告了 7 年随访后的 OS 数据(#517O)，在 2022 年 3 月 OS 数据成 熟度为 38.1%时，奥拉帕利组的中位 OS 未达到，而安慰剂组的中位 OS 为 75.2 个月 (HR=0.55;95%CI 0.40~0.76)。在药物不良反应方面，奥拉帕利组和安慰剂组的骨髓增 生异常综合征/急性髓细胞白血病的发生率都较低(1.5% vs 0.8%)，新的原发性恶性肿瘤 保持均衡(5.4% vs 6.2%)，5 名接受奥拉帕利治疗的患者发生肺炎。

2022 年在中国药物临床试验登记与信息公示平台中新增的奥拉帕利临床研究共 7 项， 主要集中在铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，未检出 BRCA 突变的铂耐药卵巢癌以及体细胞或胚系 BRCA 突变的去势抵抗前列腺癌。新增的氟 唑帕尼临床研究共 2 项，包括氟唑帕利联合 SHR-A1811 治疗伴有 HER2 表达的晚期实体 瘤的剂量探索、疗效拓展的Ib/II期研究及食物对氟唑帕利胶囊在中国健康成年受试者中的 药代动力学影响研究。

3. 简评

从目前披露的临床研究结果来看，PARP 抑制剂单药主要应用于维持治疗，如卵巢癌、 BRCA1/2 突变的胰腺癌等，带来了无进展生存期(PFS)和 OS 的获益。在头颈鳞癌、肺 鳞癌中，临床研究主要涉及 PARP 抑制剂联合 PD-1 或 PD-L1 抗体进行维持治疗，结果值 得期待。目前，大多数临床研究会探究 PARP 抑制剂联合化疗或放疗或不同作用机制的靶 向药，大多处于 PARP 抑制剂相关的临床试验处于早期阶段(I或II期)，赛道拥挤，需 设计巧妙，方可取胜。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》