【7.9.3】PCSK9

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)抑制剂已获监管机构批准，用于治疗LDL-C下降不充分的患者。作为一种降脂领域的新型生物制剂。

一、作用机制

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。PCSK9的抗体能干扰其与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，降低血浆LDL-C水平(图1)。

降低血浆游离PCSK9的方法有几种，包括用反义RNA诱导基因沉默和使用单克隆抗体。

• 其中，PCSK9抗体率先获批用于临床。它能够特异性结合PCSK9，而不结合PCSK酶家族的其他成员。 alirocumab和evolocumab是完全人源化的单克隆抗体，能够结合血浆中的游离PCSK9，促进其降解。于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多。其直接结果是，肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，降低血浆LDL-C水平。

• 另一种干扰PCSK9的可能方法是阻断其依赖mRNA的合成过程，但仍处于临床前研究阶段。

有研究者提出，除了降LDL-C外，PCSK9抗体还可能通过其他机制来改善心血管结局。这些机制包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激，以及抑制促血栓形成途径。这些作用对于急性冠脉综合征患者可能格外重要。

使用他汀类药物时，循环中的PCSK9水平上调，这提示抑制PCSK9通路有可能补充他汀类的降LDL-C作用。

参考资料

• https://m.medlive.cn/cms/research/154738?hashid=&checkid=&_wx=1&info=eyJhY2Nlc3NfdG9rZW4iOiI0Nl9pbVVWd0tBMHRhUG9VUU5KMWRZNDFEZXU3ZHRNTE04WDBnOWE5WktSeS1pazJNQmxjOWhzaUtBbGs1bXNyUmdUNk9KYV9aWHRUbnJVTHVjZmlMWmhKMkZENURua3pkcktpbC1NWWl5TEtpNCIsInJlZnJlc2hfdG9rZW4iOiI0Nl81UHJGZGRBaGtOQTU1QzJwcjh4UmxoOWZscWxWWTFudUZENExXaGVfTXlmWHQxaVc0REtaXzVqd1RiVzVPeU5oVEVUQnk5ck5pWkJMdFZRcEs2ZUdZSUZSaFVVTk92Zk9zalNoRFZpcFo0QSIsIm9wZW5pZCI6Im9aWGVZanJQcnNBYlhNcmw1QmZPWU5JenhfMkEifQ%3D%3Dhttps://m.medlive.cn/cms/research/154738?hashid=&checkid=&_wx=1&info=eyJhY2Nlc3NfdG9rZW4iOiI0Nl9pbVVWd0tBMHRhUG9VUU5KMWRZNDFEZXU3ZHRNTE04WDBnOWE5WktSeS1pazJNQmxjOWhzaUtBbGs1bXNyUmdUNk9KYV9aWHRUbnJVTHVjZmlMWmhKMkZENURua3pkcktpbC1NWWl5TEtpNCIsInJlZnJlc2hfdG9rZW4iOiI0Nl81UHJGZGRBaGtOQTU1QzJwcjh4UmxoOWZscWxWWTFudUZENExXaGVfTXlmWHQxaVc0REtaXzVqd1RiVzVPeU5oVEVUQnk5ck5pWkJMdFZRcEs2ZUdZSUZSaFVVTk92Zk9zalNoRFZpcFo0QSIsIm9wZW5pZCI6Im9aWGVZanJQcnNBYlhNcmw1QmZPWU5JenhfMkEifQ%3D%3D