【7.6】PD-L1
一、PD-L1 biomarker
PD-L1表达是目前应用最广泛的biomarker，也是目前唯一有循证医学的biomarker（朱倩教授指出）；多个临床试验（如keynote-024），多项分析指标（ORR、PFS、OS）提示PD-L1表达能够预测I-O免疫疗效，FDA已批准PD-L1表达作为I-O免疫治疗的伴随诊断。PD-L1高表达，ORR更高。但是，束永前教授指出，在肺癌中仍有5-10%PD-L1阴性的获益患者，在肺癌的二线治疗中，除Pembrolizumab单抗外，Nivolumab和Atezolizumab都不考虑PD-L1的表达水平，尿路上皮癌的二线治疗中PD-L1的高表达，ORR更高，但是针对一线治疗的IMVigor II试验显示ORR与PD-L1的表达并无直接关系，在其他癌种如胃癌肝癌中也出现了类似的现象。总体PD-L1阳性ORR高于阴性，总体敏感性为72%，也就说另有28%PD-L1阴性的患者也有临床获益。PD-L1的表达受多种机制的调控、肿瘤时空异质性、检测标准不统一、缺乏中国数据等因素影响，导致PD-L1的表达作为单一biomarker远远不够，周彩存教授指出，我们迫切需要寻找可以预测免疫治疗疗效的更好的biomarker。
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如果肿瘤表达PD-L1越多，或许PD-1免疫药物效果越好。在一些临床试验，比如针对黑色素瘤的试验里，确实看到一些苗头。整体而言，PD-L1表达高的患者，响应免疫疗法的概率更高。PD-L1做临床生物标记物依然受到很大争议，主要就是因为它无法准确预测个体疗效。
PD-L1之所以作为生物标记物不理想，有技术上的问题，尤其是染色本身问题多多。比如，抗体不同，结果可能不同，样品处理不同，结果也可能不同，等等。
除此之外，更重要还有PD-L1自身的生物学原因。最主要的有两点：
- 第一是分布不均。PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织，可能一些部分表达阳性，一些部分表达阴性。这就带来了随机问题，因为取样可能取到阳性表达的部分，也可能取到阴性表达的部分。一块所谓“PD-L1阴性”的肿瘤组织，很可能换个地方取样检测，就是阳性的了。
- 第二是表达不稳定。PD-L1蛋白表达受到很多分子信号影响，会上下动态变化。一块看似表达低的肿瘤组织，或许第二天表达就高了。
所以大家目前倾向于认为，真正要预测免疫疗法效果，可能需要多种标记物的组合，而不会像靶向治疗那样有一个单一标记物。
到底要不要做PD-L1检测呢
- 取决于瘤种。有些肿瘤疗效和PD-L1表达量有一些关联，比如紫外线损伤相关的黑色素瘤，大家可以考虑做
- 取决于一线还是二线。在肺癌中，一线单独使用免疫药物可以考虑检测。二线不推荐
- 取决于是单独用免疫药，还是联合用药。在肺癌的一线临床试验中，如果PD-1抑制剂药物一线单独使用，PD-L1阴性患者几乎不获益，因此做检测很有价值，但免疫药联合化疗用于一线的时候，即使阴性患者也能受益，因此并不需要检测。
- 第四，取决于就诊医院。
- 第五，取决于经济情况。
参考资料
