【7.8.3.3】PI3K

PI3K(phosphatidylino-sitol3-kinases，磷脂酰肌醇-3-激酶)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害人类的健康。目前研究发现，乳腺癌发病机制复杂，涉及到多条信号通路的调整，其中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路成为近年来的研究热点。近日，医脉通有幸邀请到武汉大学人民医院的姚峰教授，就“PI3K信号通路对乳腺癌患者管理的影响及其检测方法”进行分享。

一、PI3K信号通路在乳腺癌中的作用

PI3K信号通路是细胞内关键的通讯枢纽，在信号转导和细胞的增殖、凋亡、代谢和血管生成等过程中起到重要的调节作用，其信号通路的过度激活是乳腺癌发生发展的原因之一[1,2]。该通路中有多个可靶向的关键分子，其中PI3K、蛋白激酶B（Akt）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是通路中三个主要的连接枢纽。PI3K位于通路的上游，活化后可将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），进而激活AKT、mTOR等下游效应分子[1-4]。

图1 PI3K信号通路

PI3K是能参与多种生理过程的激酶家族，目前已知参与肿瘤的主要是IA型PI3K，由催化亚基p110和调节亚基p85组成，其中p110由PIK3CA编码。遗传位点的畸变会导致PI3K信号通路的异常激活，从而促进肿瘤的发展，而最常见的遗传异常就是PIK3CA基因突变。除此之外，PTEN的失活性突变也会导致该信号通路的异常激活[1-4]。

数据显示，PI3K信号通路中的分子改变在乳腺癌患者中很常见。上海复旦肿瘤医院进行的一项中国乳腺癌患者（149例）调查发现，约60%的患者伴有PI3K通路变异[5]。在国外的研究中，约40％雌激素受体（ER）阳性/人表皮生长因子受体（HER2）阴性乳腺癌患者会发生PIK3CA基因突变[3]。

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1. 靶点机制(图 54)

PI3Ks 作为脂质激酶家族，可根据其结构和底物特异性分为 3 个主要类别(I、II和III 类)。I类 PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)是与人类癌症最相关的类型，II类 PI3K 有 助于调节膜运输，III类 PI3K 主要在内吞、吞噬和胞内运输中起作用。PIK3CA 定位于 3q26.3， 长 34kb，包含 21 个外显子，编码I类 PI3K 的 p110 催化亚单位，即 PI3Kp110a。约 4/5 的 PIK3CA 突变发生在螺旋区(exon9)和激酶区(exon20)这两个热点区域，二者分别通过 与 PI3K 的调节亚单位 p85 和 RAS-GTP 相互作用的不同机制导致 PI3K 活化，提高其下游 激酶 PI3K 的活性，不仅可以减少细胞凋亡，还可以促进肿瘤浸润。PI3K/AKT/mTOR 通 路在众多血液瘤或实体瘤中起到了促进细胞增殖、存活和血管生成的关键作用。在肿瘤治 疗之外，PI3K 信号通路也常与葡萄糖代谢、炎症发生和免疫等多个疾病领域相关。

2. 临床研究申报概况

PI3K 的研究始于 20 世纪 80 年代，并在 1994 年就发现了首个 PI3K 抑制剂。目前全 球上市的 PIK3 抑制剂共有 5 款，包括吉利德的 PI3Kδ 抑制剂 Idelalisib(Zydelig®，2014 年)，拜耳的 pan-PI3K 抑制剂库潘尼西(Copanlisib/Aliqopa®，2017 年)，Secura Bio 的PI3Kδ/PI3Kγ 双重抑制剂度维利塞(Duvelisib/Copiktra®，2018 年)，诺华的 PI3Kα 抑制剂 阿培利司(Alpelisib/Piqray®，2019年)，以及TGTherapeutics的PI3Kδ和CK1ε抑制剂厄 布利塞(Umbralisib/Ukoniq®，2021 年，基于最新的III期研究结果，于 2022 年 4 月撤回 上市申请)。其中，石药集团获得在中国(包含香港、澳门及台湾地区)开发和商业化度 维利塞(Copiktra®)的独家产品特许及合作协议，于 2022 年 3 月在国内获批上市。2022 年 11 月 9 日，NMPA 正式批准中国首个高选择性 PI3Kδ 抑制剂林普利塞(因他瑞®，恒 瑞/璎黎)上市，用于治疗既往接受过至少 2 种系统性治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤成 人患者。此前，该药已获 FDA 颁发的针对滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细 胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤三项适应证的孤儿药资格认定。

资料来源:Hoxhaj G,Manning Bd.The PI3K-AKT network at the interface of oncogenic signalling and cancer metabolism[J].Nat Rev Cancer,2020,20(2):74-88.doi:10.1038/s41568-019-0216-7. Epub2019 Nov4. PMID: 31686003;PMCID:PMC7314312.

以上 PI3K 抑制剂大多数的适应证为血液系统肿瘤(复发/难治性慢性淋巴细胞白血 病、复发性滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤等)，仅阿培利司联合氟维司群获批治疗 PI3KCA 基因突变的 HR 阳性/HER2 阴性的男性/女性绝经后晚期乳腺癌。目前，阿培利司 用于宫颈癌复发患者的多线治疗的小样本研究业已初显疗效。

正在中国进行的 PI3K 抑制剂国际及国内多中心临床研究 10 余项，研究药物包括江 苏豪森的 HS-10352(PI3Kα)，上海嘉坦的 WXFL-10030390(PI3Kα,mTOR)，君实润佳的 JS105(PI3Kα)，瀚晖的 HS248(PI3Kγ)，石药的度维利塞(duvelisib;PI3Kδ,PI3Kγ)，正 大天晴的 TQ-B3525(PI3Kα,PI3Kδ)，恒瑞璎黎的林普利塞(PI3Kδ)，南京圣和的赛博利 塞(PI3Kδ)，百济神州的 BGB-10188(PI3Kδ)，上海海和的 CYH33(PI3Kα)，南京征祥 的 ZX-101A(PI3Kδ,PI3Kγ)。除前文提及的度维利塞和林普利塞所批适应症外，目前都在I/II期临床研究阶段，癌种包括各种淋巴瘤、晚期实体瘤、乳腺癌和复发/持续性卵巢、 输卵管或原发性腹膜透明细胞癌等。

3. 简评

PI3K 是新药研发的热门信号通路，与恶性肿瘤、葡萄糖代谢、炎症发生、免疫等多 个疾病领域相关;同时 PI3K 涉及多个类别和多个亚型，每一个亚型都是潜在的药物靶点。 因此，业界都对其市场前景寄予厚望。乳腺肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 等为全球在研企业关注的热门适应证。

PI3K 相关靶点的新药研发看似火爆，但 30 多年来几经波折。首个上市的 PI3K 抑制 剂艾代拉利司在血液瘤领域的销售额逐年下降，2020 年更是下降 30%。据统计，目前全 球共有 335 款 PI3K 抑制剂在研，涉及 100 余家企业，其中为研发活跃状态的占比仅为 49.55%，其余均为“研究终止”“研究暂停”或“无后续进展报道”。而 2022 年全球有 4 条撤 市(打回)申请，其中 3 条都是已经上市的药物。究其原因，除未满足临床疗效的预期， 还在于 PI3K 抑制剂的高毒性。例如，临床研究中发现，Idelalisib 在联用其他靶向或化疗 药物后，出现了免疫性毒性和感染等并发症。其他已获批上市的 PI3K 抑制剂也或多或少 存在安全性问题。

未来，中国 PI3K 抑制剂可能面临激烈的研发和市场竞争。首先，需要尽可能提高 PI3K 抑制剂的临床疗效，包括 PI3K 抑制剂与其他靶点药物(如 RK、EGFR、CDK4/6、SGLT 2 抑制剂)联合、PI3K/mTOR 双靶点药物的研发、精准选择获益人群等。其次，通过基于 可变结构和结合位点设计特异性亚型 PI3K，将比泛 PI3K 或双 PI3K 抑制剂毒性更低。另 外，滤泡性淋巴瘤一线药物来那度胺、利妥昔单抗、苯达莫司汀及替伊莫单抗等药物已显 示良好的临床获益，也就相应地推迟或减少了接受 PI3K 抑制剂等后线用药的时间与患者 人数。伴随中国同质化竞争日益激烈，产品的差异化潜质和适应证选择或将成为制胜的一 个关键因素。

参考资料

• https://mp.weixin.qq.com/s/FrK38wq9WtfF8ebjGImvTQ
• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》