【7.8.3.4】PIM3

PIM3(serine/threonine-protein kinase pim-3，原癌基因丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶 3)

1. 靶点机制(图 55)

PIM 基因(MINERAL SPRINGS)发挥多方面的生物学功能，包括肿瘤的发生发展、 细胞周期、细胞凋亡、细胞代谢、细胞自噬及胚胎干细胞干性维持等多个方面。PIM 激酶家族包括 PIM1、PIM2 和 PIM3 三个成员，该家族蛋白氨基酸序列同源性很高，功能相近， 但其分布具有组织特异性。PIM 激酶家族的表达和活性在正常组织中受到严格调控，但在 多种肿瘤中高表达，并在肿瘤形成和转移中发挥重要功能，起着重要的调节作用。因此， PIM 激酶有望成为抗癌药物的新靶点，可能具有良好的应用前景。

PIM3 在肿瘤发生、发展过程中起到重要作用，作为一个新的拟开发的靶点，尚未被 广泛用作药物靶点的探索。研究表明，PIM3 可以协调多种细胞过程，如信号转导、细胞 周期、细胞凋亡等。PIM 激酶均可在 Thr157 和 Thr198 处磷酸化 p27 kip1，最终导致 p27 核输出和蛋白酶体依赖性降解。PIM 激酶还通过直接磷酸化和激活 CDC25A 和 CDC25C 磷酸酶及抑制 CDC25A 抑制性激酶 c-Tak1 来促进细胞周期进程。PIM 激酶发挥其抗凋亡 作用的主要机制之一是通过调节 BCL-2 家族成员。PIM 激酶在 Ser2152 磷酸化 Notch1 (N1ICD)的细胞内结构域，从而刺激 N1ICD 的核定位和转录活性。

资料来源:Dang Y,Jiang N,Wang H,et al.Proto-Oncogene serine/threonine kinase pim3 promotes cell migration via modulating rho gtpase signaling[J].J Proteome Res,2020,19(3):1298-1309.doi:10.1021/ acs. jproteome.9b00821.Epub 2020 Feb 7.PMID:31994402.

图片来源:Naofumi Mukaida,Ying-Ying Wang,Ying-Yi Li.Roles of Pim-3,a novel survival kinase,in tumorigenesis[J].Cancer science,2011,102(8):1437-1442.doi:10.1111/j.1349-7006.2011.01966.x.

2. 临床研究申报概况

生科医药的 ETH-155008 是唯一已进入国内临床的 PIM3 抑制剂，其同时靶向 CDK4/6， 发挥双重靶向抗肿瘤作用。评价 ETH-155008 在复发/难治性急性髓系白血病和非霍奇金 淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I期临床研究正在进行中。

3. 简评

PIM 激酶参与范围广泛的生物活动，包括细胞生长、细胞凋亡、耐药性和免疫反应。 对骨髓瘤肿瘤发生至关重要的各种分子和途径已被认为是 PIM 激酶的下游靶标。PIM 激酶的抑制剂探索需要进一步加强，特别是在成药性上目前尚缺乏临床证据。除多靶点抑制 剂外，其特异性抑制剂的探索也可能成为治疗肿瘤的新兴热点。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》