【7.8.3.5】PRMT5

PRMT5(Protein Arginine Methyltransferase 5，蛋白精氨酸甲基转移 酶5)

1. 靶点机制(图 56)

PRMT5 是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，它作为主要的II型精氨酸甲基转移酶， 在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白。PRMT5 可与染色质重塑复合体 SWI/SNF 及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶形成染色质重塑复合体， 并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。研究发现， PRMT5 在许多类型的癌症中上调，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。此外，PRMT5 也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子、非转移性基因、视网膜母细胞瘤 家族和程序性死亡相关基因等。因此，PRMT5 有可能是一个治疗癌症的潜在靶点

2. 临床研究概况

据不完全统计，目前在研的 PRMT5 抑制剂共 26 个，多数处于早期临床研究阶段。 适应证以晚期实体肿瘤为主，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌等，还包 括急性髓性白血病、慢性粒-单核细胞白血病在内的血液肿瘤。第一代 PRMT5 抑制剂的代 表药物有葛兰素史克公司的 GSK-3326595，强生公司的 JNJ-64619178，辉瑞公司的 PF- 06939999 等。其中 GSK-3326595 的一项II期、随机、开放标签、多中心、平行设计、机 会窗研究(NCT04676516)已于 2022 年 8 月完成入组，共入组 40 例早期激素受体阳性的 乳腺癌患者，以 2∶1 的比例随机分组，患者在乳腺手术前 15±3 天内接受 GSK-3326595 或不接受治疗，目前该临床研究尚未报道相关数据。第一代抑制剂由于对正常细胞的 PRMT5 抑制，可导致剂量限制性血液学毒性，如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少 症。第二代抑制剂的研发基于 PRMT5 在 MTAP 缺失肿瘤中的“合成致死”效应，其代表药 物有 Mirati 公司的 MRTX1719、AMGEN 公司的 AMG-193 等。

2022 年在国内申报的临床研究目前均在进行中。分别是石药集团的在晚期恶性实体 瘤患者中评价 SYHX2001 的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的I期临床研究; 先声药业的评价 SCR-6920 在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性、有效性及药代动力 学的多中心I期临床研究。

资料来源:Kim H,Ronai ZA.PRMT5 function and targeting in cancer[J].Cell Stress,2020,4(8):199- 215.Published 2020 Jul 13.doi:10.15698/cst2020.08.228.

3. 简评

PRMT5 是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，在实体瘤和血液系统的恶性肿瘤中表 现出广阔的治疗前景。在 2022 年 4 月举行的美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research，AACR)年会上，先声制药公布的临床前数据显示，第二代 PRMT5 抑 制剂 SCR-6277 在获得更好抑瘤效果的同时具有更低的血浆暴露量，可以降低靶点相关的 血液毒性。PARP 抑制剂是第一个利用“合成致死”概念在临床上获得成功的药物，第二 代 PRMT5 抑制剂是下一个有临床应用希望的“合成致死”治疗方法，相信随着 PRMT5 研发的不断投入，不久的将来会有 PRMT5 药物获批上市，为肿瘤患者带来福音。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》