【7.8.3.8】ROR1

ROR1(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，I型受体酪氨 酸激酶样孤儿受体)

寻找在肿瘤细胞上表达，而在正常细胞上不表达或低表达的靶点对肿瘤免疫而言至关重要。ROR1是一个非常有潜力的药物靶点，它在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中都具有差异化的高度表达，而在成人健康组织中并不表达。这意味着ROR1有望成为一个具有广谱抗癌潜力的新药靶点。

一、ROR1概述

ROR1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。他们的命名是因为该家族的配体多年未被识别。现在已知ROR家族成员是Wnt家族信号分子Wnt5a/b和Wnt16的受体，Wnt5a为主要配体。ROR1通过与配体Wnt5a结合，介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递。该信号参与多种细胞生理过程和多种癌症的发生和发展。

二、ROR1的结构

ROR1是单次跨膜受体，包含细胞外部分、跨膜部分和细胞质区域。

• 胞外区（ECD）又分为：免疫球蛋白样（Ig）结构域（Ig-Like），卷曲结构域（Frizzled, FZD）及环状结构域（Kringle domains, KD）。FZD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典Wnt信号。KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。

• 胞内结构域（ICD）：一个酪氨酸激酶样结构域，两个富含丝氨酸/苏氨酸结构域和一个富含脯氨酸结构域。

三、ROR1在肿瘤细胞中的高表达

ROR1在早期胚胎发育过程中高表达，并参与调节细胞分裂、增殖、迁移等，参与神经、骨骼和血管等器官的生成。伴随着胎儿发育的过程，ROR1的表达量逐渐下降。在儿童和成人阶段，ROR1在几乎所有正常组织中的表达都很低或不表达。

与正常组织相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤（卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤和结肠直肠癌等）。ROR1的表达特性使得该蛋白成为癌症治疗的理想药物靶点。

四、 ROR1信号与肿瘤发生

研究表明，肿瘤细胞中ROR1的高表达有助于提高肿瘤细胞的存活率、增殖、迁移和趋化。表达ROR1的血液和实体肿瘤具有很高的自我更新潜力，表现出更高的生存率和迁移率，并与不良预后相关。

Wnt5a-ROR1通过非典型Wnt通路参与并上调YAP/TAZ转录和/或多梳复合蛋白BMI-1表达，在肿瘤发生和耐药中发挥重要作用。

Wnt5a结合ROR1诱导细胞内信号传导，导致AKT激活增加，进而磷酸化BMI-1，促进基因组不稳定性、癌细胞增殖和耐药。

Wnt5a与ROR1/FZD复合物结合后，通过Gα12/13结合激活RhoA，抑制Lats1/2活性，从而导致YAP/TAZ去磷酸化和核转位。YAP/TAZ与TEADs结合可以诱导干细胞和肿瘤发生相关基因的转录。YAP/TAZ转录的增加，反过来上调ROR1的表达。

五、 ROR1与肿瘤免疫

目前开发的靶向ROR1的基于抗体的免疫疗法包括ROR1单克隆抗体、抗体药物结合物(ADC)、双特异性抗体(BiTE)和嵌合抗原受体(CAR) T细胞。下面是关于ROR1靶点在临床前和临床研究的列表：

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1. 靶点机制(图 59)

ROR1 是 ROR 受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程， 调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导 Wnt 信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1 在 胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤 中却显著提高。高度表达 ROR1 的血液肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血 病、非霍奇金淋巴瘤和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达 ROR1 的癌症类型包括结肠癌、 肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1 主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进 肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。肿瘤干细胞 是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而 EMT 过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌 症的转移，参与药物耐受等。

ROR1 被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中 以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活， 在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义;在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞 存活信号通路，特别是 Wnt 信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。

资料来源:Ashwini Balakrishnan,Tracy Goodpaster,Randolph-Habecker J,et al.Analysis of ROR1protein expression in human cancer and normal tissues[J].Clin Cancer Res,2017,23(12):3061-3071.doi:10. 1158/1078-0432.

图片来源:Menck K,Heinrichs S,Baden C,et al.The Wnt/ROR Pathway in cancer:from signaling to therapeutic intervention[J].Cells,2021,10(1):142.Published 2021 Jan 12.

2. 临床研究申报概况

ROR1 在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组织中表达量很低，因此，它成为药物 开发人员关注的肿瘤特异性靶点。目前在全球范围内，已有包括单克隆抗体、双特异性抗 体或多特异性抗体、ADC 及 CAR-T 细胞治疗等多种以 ROR1 为靶点的药物获批开展临 床试验，所涉及的瘤种包括慢性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤等血液肿瘤和非小细胞肺 癌、三阴性乳腺癌及去势抵抗性前列腺癌等实体瘤。目前国内有多个正在进行的临床研究: 1临床III期。MK-2140-003 是一项在美国开展的随机、开放标签、剂量确认/扩展的II/III 期临床研究，评估 MK-2140+SOC 用于复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤(n=420)的疗 效和安全性。2临床II期。NBE-002 是一种抗体偶联药物，用于治疗实体瘤和 S 三阴性 乳腺癌;NVG-111 是 ROR1-CD3 双特异性抗体 T 细胞接合剂，可以将内源性 T 细胞定 向到肿瘤部位，选择性杀死肿瘤细胞;Zilovertamab 属于 IgG1 单抗，用于治疗 CLL 和实 体瘤。3临床I期。GNC-035 是靶向 ROR1、PD-1、4-1BB 和 CD3 的四特异性抗体，用 于治疗淋巴瘤和实体瘤;JCAR-024 属于 CAR-T 细胞治疗，用于治疗三阴性乳腺癌、慢性 淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、非小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤;ROR1 chimaericantigen receptor therapy 是 CAR-T 细胞治疗，用于治疗血液肿瘤。2022 年国内获批的临床试验在 晚期实体瘤和淋巴瘤患者中评价 CS5001(一种抗-ROR1 抗体偶联药物)的安全性、耐受 性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期、剂量递增和剂量扩展研究正在进行中。

3. 简评

ROR1 被认为是一个非常有潜力的靶点，首先，它作为酪氨酸激酶受体，具有可成药 性;其次，它在细胞表面表达;更重要的是，它在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组 织中表达量很低。目前有多家公司在开发靶向 ROR1 的抗肿瘤药物，其中包括单克隆抗 体、抗体偶联药物、双特异性抗体及 CAR-T 细胞治疗等多种治疗模式。除此之外，免疫 检查点疗法(immune checkpoint therapy，ICT)已经改变许多肿瘤的治疗模式，然而有些 肿瘤类型对 ICT 的响应率低，采用 ICT 联合靶向 ROR1/Wnt5a 的疗法有可能解决响应率 低的问题。目前正在进行的临床试验数量多，进展快速，以 ROR1 为靶点的药物可能在不 久之后会有很大的进展，为抗肿瘤治疗提供新的治疗手段。

参考资料

• https://mp.weixin.qq.com/s/LeYPAb7rtTbi13-feJYzdQ
• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》