【7.9】ROR1

寻找在肿瘤细胞上表达,而在正常细胞上不表达或低表达的靶点对肿瘤免疫而言至关重要。ROR1是一个非常有潜力的药物靶点,它在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中都具有差异化的高度表达,而在成人健康组织中并不表达。这意味着ROR1有望成为一个具有广谱抗癌潜力的新药靶点。

一、ROR1概述

ROR1(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1)是一种I型跨膜蛋白,属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)家族。他们的命名是因为该家族的配体多年未被识别。现在已知ROR家族成员是Wnt家族信号分子Wnt5a/b和Wnt16的受体,Wnt5a为主要配体。ROR1通过与配体Wnt5a结合,介导非经典Wnt信号通路(non-canonical Wnt pathways)的信号传递。该信号参与多种细胞生理过程和多种癌症的发生和发展。

二、ROR1的结构

ROR1是单次跨膜受体,包含细胞外部分、跨膜部分和细胞质区域。

  • 胞外区(ECD)又分为:免疫球蛋白样(Ig)结构域(Ig-Like),卷曲结构域(Frizzled, FZD)及环状结构域(Kringle domains, KD)。FZD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典Wnt信号。KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。

  • 胞内结构域(ICD):一个酪氨酸激酶样结构域,两个富含丝氨酸/苏氨酸结构域和一个富含脯氨酸结构域。

三、ROR1在肿瘤细胞中的高表达

ROR1在早期胚胎发育过程中高表达,并参与调节细胞分裂、增殖、迁移等,参与神经、骨骼和血管等器官的生成。伴随着胎儿发育的过程,ROR1的表达量逐渐下降。在儿童和成人阶段,ROR1在几乎所有正常组织中的表达都很低或不表达。

与正常组织相反,ROR1在多种癌症中表达,包括血液学癌症,如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤(卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤和结肠直肠癌等)。ROR1的表达特性使得该蛋白成为癌症治疗的理想药物靶点。

四、 ROR1信号与肿瘤发生

研究表明,肿瘤细胞中ROR1的高表达有助于提高肿瘤细胞的存活率、增殖、迁移和趋化。表达ROR1的血液和实体肿瘤具有很高的自我更新潜力,表现出更高的生存率和迁移率,并与不良预后相关。

Wnt5a-ROR1通过非典型Wnt通路参与并上调YAP/TAZ转录和/或多梳复合蛋白BMI-1表达,在肿瘤发生和耐药中发挥重要作用。

Wnt5a结合ROR1诱导细胞内信号传导,导致AKT激活增加,进而磷酸化BMI-1,促进基因组不稳定性、癌细胞增殖和耐药。

Wnt5a与ROR1/FZD复合物结合后,通过Gα12/13结合激活RhoA,抑制Lats1/2活性,从而导致YAP/TAZ去磷酸化和核转位。YAP/TAZ与TEADs结合可以诱导干细胞和肿瘤发生相关基因的转录。YAP/TAZ转录的增加,反过来上调ROR1的表达。

五、 ROR1与肿瘤免疫

目前开发的靶向ROR1的基于抗体的免疫疗法包括ROR1单克隆抗体、抗体药物结合物(ADC)、双特异性抗体(BiTE)和嵌合抗原受体(CAR) T细胞。下面是关于ROR1靶点在临床前和临床研究的列表:

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参考资料

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