【7.7.5.1】ROS1
ROS1基因与EGFR、ALK同为非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，常发生ROS1融合变异，随着检测技术的不断提升，目前已在多达22种不同肿瘤类型中发现ROS1融合，且各癌种中发生频率不同。本文将从ROS1的融合类型、针对ROS1融合的靶向药物和耐药机制，以及耐药后的治疗措施等方面入手，对ROS1基因抽丝剥茧。
原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS（Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS ）是一种酶，在人中由编码ROS1 基因
这种原癌基因在多种肿瘤细胞系中高度表达，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因的sevenless 亚家族。该基因编码的蛋白质是具有酪氨酸激酶活性的I型整合膜蛋白。该蛋白质可用作生长或分化因子受体
一、ROS1基因
ROS1基因位于人6号染色体长臂，全称c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1， receptor tyrosine kinase），是1982年在UR2（曼彻斯特大学肿瘤病毒2）鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1基因由胞内激酶区、跨膜区及胞外区三部分组成，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。
ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，参与了包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）， PI3K-AKT-mTOR在内的多个信号通路的激活。正常细胞中，ROS1接收外部特定信息后活化，并传递到细胞内部，指导细胞有序地生长和增殖。若ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。研究发现，ROS1和ALK这两个受体酪氨酸激酶（RTK）在激酶结构域中具有49%的氨基酸序列同源性。
ROS1基因有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。
1.1 什么是ROS1融合？
基因融合（Gene fusion），是指将两个或多个基因的编码区首尾相连，置于同一套调控序列（包括启动子、增强子、核糖体结合序列、终止子等）控制之下，构成的嵌合基因。基因融合又被称为基因重排，可能是异常遗传事件的结果，如染色体的缺失、重复、倒位或易位。融合基因（尤其是控制细胞生长的基因发生融合）可以导致异常序列或功能蛋白质的产生，或是引发某些基因表达的失调，从而导致或促进肿瘤的发生。
ROS1融合及其下游信号通路激活示意图
ROS1融合一般是染色体内或染色体间异常重排的结果，在成人恶性胶质瘤中，ROS1融合主要是染色体6q微缺失，而在大多数NSCLC中，ROS1融合是由染色体间易位引起。ROS1融合通常是伴侣基因的胞外结构域与ROS1胞内激酶结构域的融合。ROS1融合最初在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来，后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1融合，如胆管癌、卵巢癌、胃癌和NSCLC。
1.2 ROS1融合频率
目前已在22种成人及儿童恶性肿瘤中检测出ROS1融合，其在各癌种中发生频率不同：NSCLC中约为1-2%，神经胶质瘤中约为0.5-1%，间变性大细胞性淋巴瘤约为4%， 炎症性肌纤维母细胞瘤约为10%。
在NSCLC中，ROS1融合主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中，肺鳞癌和大细胞癌中ROS1融合相对罕见。通常情况下，ROS1融合具有排他性，不与其他驱动基因共存。
ROS1融合在成人/儿童的多种恶性肿瘤中发生概率及融合形式
1.3 ROS1融合类型及常见断点位置
当前研究发现，与ROS1发生融合的伴侣基因至少有55种，在中国人群中，90%的融合突变为3’-ROS1融合。在不同肿瘤类型中，伴侣基因存在不同，且发生频率也有所不同。
到目前为止，NSCLC中至少已鉴定出14种ROS1融合的伴侣基因，常见的有CD74（~44%）、EZR（~16%）、SDC4（~14%）和SLC34A2（~10%）。
ROS1与其他基因发生融合时，结构上都包含完整的ROS1酪氨酸激酶结构域（KD）和C端结构域（对应于外显子36-43）。而且在断裂点上较为保守，主要的断点位置为31、32、33、34和35内含子内。
a. 多个癌种中ROS1融合的伴侣基因及发生频率 b. NSCLC中ROS1基因断点位置和融合形式 c. ROS1伴侣基因的断点位置分布
二、 在癌症中的作用
ROS1是一种受体酪氨酸激酶（由基因ROS1编码），与间变性淋巴瘤激酶(ALK) 蛋白结构相似；它由c-ros癌基因编码，并于 1986 年首次被发现。[7] [8] [9] [10] ROS1蛋白在正常发育中 的确切作用及其正常的生理配体，尚未得到证实。定义。[8]尽管如此，作为涉及ROS1 的基因重排事件已经在肺癌和其他癌症中进行了描述，并且由于已发现此类肿瘤对小分子酪氨酸激酶抑制剂具有显着反应，因此人们对确定ROS1重排作为癌症治疗靶点的兴趣一直在增加。[7] [11]最近，小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼被批准用于治疗肿瘤为ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者。[12]
涉及ROS1基因的基因重排首先在胶质母细胞瘤和细胞系中检测到。[13] [14] 2007 年，在源自肺腺癌患者的细胞系中发现了ROS1重排。[15] 由于该发现，多个研究已经证明的约1％在肺癌中的入射，表明致癌，并表现出肿瘤细胞携带的抑制ROS1通过基因融合克里唑替尼或其他ROS1酪氨酸激酶抑制剂是有效的体外。[16] [17] [18] 临床数据支持在具有ROS1基因融合的肺癌患者中使用克唑替尼。[19] [20]临床前和临床工作表明ROS1 + 肺癌的多种潜在耐药机制，包括ROS1 中的激酶结构域突变以及通过RAS和EGFR绕过信号传导。[21] [22] [23] 尽管ROS1 基因融合的临床前和临床研究最多，但已在肺癌中进行，但已在多种其他肿瘤组织学中检测到ROS1融合，包括卵巢癌、肉瘤、胆管癌等。[24]克唑替尼或其他ROS1 抑制剂可能对肺癌以外的其他肿瘤组织学有效，如患有炎性肌纤维母细胞肿瘤的患者所证明的，该肿瘤携带ROS1融合，对克唑替尼有显着反应
三、ROS1靶向治疗进展
目前，获批上市的ROS1抑制剂有两款：克唑替尼和恩曲替尼。克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。非小细胞肺癌NCCN指南（2021.V5版）推荐：针对ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者，一线治疗首选推荐克唑替尼（Crizotinib）、恩曲替尼（Entrectinib），其他治疗方案推荐塞瑞替尼（Ceritinib），疾病进展后续治疗可选择劳拉替尼（Lorlatinib）、恩曲替尼。
除此之外，还有多款正在临床试验中的ROS1抑制剂，如布吉他滨（Brigatinib）、卡博替尼（Cabozantinib）和洛普替尼（Repotrectinib）等，已被证实在ROS1阳性NSCLC中具有临床疗效。
NCCN指南推荐用药临床数据
参考资料
