【7.8.3.9】SHP2

SHP2(src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase- 2,蛋白酪氨酸磷酸酶 2 抗体)

1. 靶点机制(图60)

SHP2 是近年新兴的一个明星抗癌药靶点，是由 PTPN11 基因编码的细胞质非受体蛋 白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)，参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶(RTK)和细胞因子受体的下游，被认为是 PTP 家族中第一个被 证实的原癌蛋白，可以促进多种肿瘤的发生和发展，也因此正在成为治疗肿瘤的重要靶标。 SHP2 的激活突变与努南综合征(Noonan syndrome)等发育性病理学有关，并且已在多种 肿瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中被发现。SHP2 在生长因子受体信号下游 的信号转导中具有重要作用，主要通过激活 RAS-ERK 信号通路调节细胞存活和增殖;也 是 PD-1、B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞衰减器免疫检查点途径的关键介质。SHP2 活性降低 可抑制肿瘤细胞生长，是癌症治疗的潜在靶点。

资料来源:Chen YN,LaMarche MJ,Chan HM,et al.Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases[J].Nature,2016,535(7610):148-152.doi:10. 1038/ nature18621.

图片来源: Liu Q,Qu J,Zhao M,et al.Targeting SHP2 as a promising strategy for cancer immunotherapy[J]. Pharmacol Res, 2020, 152: 104595. doi:10.1016/ j.phrs. 2019. 104595.

2. 临床研究申报概况

迄今为止，全球还没有SHP2抑制剂获批上市，且进入临床研究阶段的产品并不多。 除诺华的TNO155外，还有来自国内企业研发的SHP2抑制剂，如加科思的JAB 3068 和 JAB3312、奕拓医药的ET0038、圣和药业的SH3809、诺华的TNO155 及诺诚健华的ICP- 189等均已进入临床研究阶段。目前国内10项临床研究正在进行中，均为I期临床研究， 如评价JAB-3312与帕博利珠单抗或MEK抑制剂Binimetinib联合用药在成人晚期实体瘤受 试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的多中心、开放、I/IIa期临床 研究;SH3809片在晚期实体瘤患者中的单、多次剂量递增的安全性、耐受性和药代动力 学的I期临床研究;探索TNO155与LEE011(CDK4/6 抑制剂)或TNO155 与PDR001(PD-1抑制剂斯巴达珠单抗)在特定实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步有效性的开放、多 中心、Ib期研究;评估SHP2抑制剂ET0038 单药在晚期实体肿瘤受试者中的安全性、药 代动力学和初步疗效的开放、多中心、剂量探索I期研究等。

3. 简评

一直以来，SHP2被认为是“不可成药”靶点，这是由于其PTP催化位点的高度保守和 正电性。但随着近年来基础研究的进展，SHP2靶向成药研发逐渐获得突破，已成为当下 新药研发的前沿靶点之一。作为酪氨酸激酶下游的信号通路，具有广泛的应用开发前景， 但其临床应用价值仍需更多临床研究数据支持。预计未来几年SHP2将成为具有抗肿瘤治 疗潜力靶点，靶向SHP2的抗肿瘤药物的开发会成为热点之一。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》