【7.8.7.7】SIRPα

SIRPα(signal regulatory protein alpha，信号调节蛋白 α)

1. 靶点机制(图 19)

SIRPα 是一个新兴的肿瘤免疫治疗靶点，它的蛋白产物 SIRPα1 是一种来自 SIRP 家 族的调节性膜糖蛋白，又称 CD172a、SHPS-1，是一种免疫抑制受体，其胞外域中含有 3个Ig样结构域(1个V样结构域和2个C1样结构域)，胞内域的C端含有2个酪氨酸 磷酸化位点。SIRPα 主要在骨髓系细胞(如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细 胞)、干细胞或神经细胞中表达，在脑组织和肿瘤细胞系中也可观察到 SIRPα 的表达。 SIRPα 有多个配体，包括 CD47、Sp-A 和 Sp-D 等。SIRPA 可与 CD47 结合抑制巨噬细胞 的吞噬作用，通过与 CD47 相互作用后，SIRPα 传递抑制性信号，调节树突状细胞的平衡、 自我识别和巨噬细胞介导的程序性细胞死亡。巨噬细胞表达的 SIRPα 会与邻近细胞上 CD47相互作用，导致SIRPα胞浆免疫受体酪氨酸抑制基序磷酸化。这一过程会募集SHP- 1 和 SHP-2 磷酸酶，下游信号级联阻止肌球蛋白-IIA 在吞噬细胞突触聚集，避免巨噬细胞 的吞噬。SIRPα 可负向调节树突状细胞成熟、抗原呈递和促炎细胞因子分泌。此外，它还 可以抵消 Fcγ 受体的激活，从而极大限度地限制抗体依赖性细胞吞噬对肿瘤的作用，限制 嗜中性粒细胞的迁移，并维持髓系来源的抑制细胞的功能。阻断 CD47–SIRPα 的相互作用 可将免疫抑制性髓系细胞重新编程，表现出促炎表型，从而增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的 能力、抗原呈递和 T 细胞启动。最新研究表明，SIRPA 在接受抗 PD-1 免疫治疗的肿瘤中 具有积极独特的作用。肿瘤细胞高表达的 SIRPA 通过 CD8+T 细胞与 CD47 相互作用，这 种相互作用可能会增强肿瘤细胞和 CD8+T 细胞之间的细胞黏附，促进 T 细胞杀伤效果， 从而增加抗 PD-1 治疗的效果。

图片来源:Jia X, Yan B, Tian X, et al. CD47/SIRPα pathway mediates cancer immune escape and immunotherapy [J].Int J Biol Sci,2021,17(13):3281-3287. doi: 10.7150/ijbs.60782. PMID: 34512146.

2. 临床研究申报概况

目前，全球范围内尚无靶向 SIRPA 的药物获得批准上市，国内外在此靶点的药物研 发均处于早期临床研究阶段(I/II期)，主要包括 SIRPα 抗体和 SIRPα 融合蛋白两类。

在研的 SIRPα 抗体有 OSE/勃林格殷格翰的 BI-765063、Alector/信达生物的 AL008、Celgene 的 CC95251、科望生物的 ES004 及日本神户大学的 MY-1 等;在研的 SIRPα 融合蛋白有 Trillium/辉瑞的 TTI621/TTI622、ALX oncology 的 ALX148 和尚健生物的 SG404。此外， 津曼特的双特异性 SIRPα 融合蛋白 JMT601 也正在开展I期研究。2022 年在中国申请开 展的靶向 SIRPα 的新药临床研究有 2 项，均为国内I期研究。博锐生物的 BR105 为首个 国产 SIRPα 抗体，针对晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的开放、剂量递 增及剂量扩展I期临床研究正在进行中。信达生物的 IBI397 是一款具有独特双重机制的 SIRPα 抑制剂，一方面通过刺激巨噬细胞上的 SIRPα 内吞和降解来降低 SIRPα/CD47 通 路信号，解除免疫抑制;另一方面，IBI397 的 Fc 端可以结合激活型的 Fcγ受体来进一步 提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤的目的。IBI397 单药或联合治疗晚期恶性肿瘤患者的安 全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ia/Ib 期研究也在进行中。

3. 简评

CD47/SIRP 信号通路是目前新药研发的热点之一，其中靶向 CD47 抗体的研发已经广 泛布局并开展了多项研究，但因为 CD47 抗体存在红细胞、血小板减少等毒性问题，在临 床开发应用中多次遇到瓶颈。相较于 CD47，SIRPα 在红细胞膜上不表达，安全性更高; SIRPα 抗体通过结合巨噬细胞，更容易进入充满肿瘤相关巨噬细胞的实体瘤微环境，所以 在药物研发上有一定优势。目前 BI-765063 与 PD-1 抑制剂联合用药治疗晚期实体瘤的I 期研究中初步观察到了良好的安全性和疗效。CC-95251 联合利妥昔单抗治疗既往接受过 多线治疗的 CD20 阳性的 R/R NHL 患者研究的中期结果也展现了联合用药可控的安全性 和疗效。其他相关药物也处于早期研究阶段，从目前的数据结果、研究布局来看，联合用 药是主要的研发策略，很可能将在肿瘤治疗中发挥重要的作用。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》