【7.9.23】STING

人体的固有免疫系统通过模式识别受体(PRR)识别病原微生物体中的分子,并触发免疫激活反应。干扰素基因刺激因子(STING)通路在病原体识别过程中发挥关键作用。STING能够识别细胞质中异常DNA或环状二核苷酸(CDN),从而激发众多宿主防御基因(包括I型干扰素(IFN)和促炎性细胞因子)的转录,产生免疫应答。除了对病原体的先天免疫之外,死亡细胞或肿瘤细胞释放的DNA也会触发STING激活。

尽管人们早就知道 DNA 会引发免疫反应,但直到最近几年才显着揭示了潜在的分子机制。最近,在阐明涉及 IFN 基因刺激物 (STING,stimulator of IFN genes) 的细胞溶质 DNA 信号通路方面取得了重要进展,STING 是一种内质网膜衔接蛋白,可作为环状二核苷酸 (CDN,cyclic dinucleotides) 的传感器。在该途径中,胞质 DNA 以 STING 依赖性方式诱导 I 型干扰素 (IFN) 和其他细胞因子的产生 [ 7]]。

已经提出了几种 DNA 传感器在该信号通路中起作用,但似乎只有一种环 GMP-AMP (cGAMP,cyclic-GMP-AMP) 合酶 (cGAS) 是 DNA 介导的免疫反应所必需的,而不管细胞类型如何 [ 8 ]。DNA结合CGAS诱导其二聚化,并且打开了其催化口袋的构象变化,从而激活从ATP和GTP合成CDN 2’3’–cGAMP 。cGAMP 作为二级信使通过与 STING 结合并诱导构象变化来激活 STING 依赖性信号传导,从而分别通过激酶 TBK1 和 IKK 激活转录因子 IRF3 和 NF-kB [ 2 , 5 , 6]。已经证明 STING 的二聚化是响应胞质 DNA 诱导的,并且对于 STING 的激活很重要 [ 5 , 14 ]。与 STING 二聚体界面复合的 CDN 的晶体结构表明 CDN 与 STING 的结合可以稳定其二聚体活性构型 [ 15 ]。

cGAS-STING 细胞溶质 DNA 信号通路可能受到严格调控,因为促进小鼠细胞溶质 DNA 过量的条件可导致依赖于 STING 的自身免疫性疾病 [ 16 , 17 ]。此外,最近发现人类 STING 中的功能获得性点突变与自身炎症性疾病有关 [ 18 ]。因此,STING 依赖性信号的过度激活会导致细胞因子产生的失调,进而可能导致自身免疫和自身炎症性疾病。另一方面,小鼠 STING 功能的丧失导致对 DNA 病毒感染的易感性增加,例如单纯疱疹病毒 1 (HSV1)、痘苗病毒 (VACV) 和鼠伽马疱疹病毒 68 (MHV68) [ 19], 20 ]。使用逆转录 DNA 进行繁殖的 HIV 等逆转录病毒似乎也使用 cGAS-STING 途径诱导先天免疫系统激活 [ 21]]。因此,适当调节 STING 介导的信号传导似乎对于预防小鼠和人类的传染病和免疫失调至关重要。最近,STING 还通过介导树突状细胞中 I 型干扰素对肿瘤 DNA 的反应而与肿瘤免疫原性有关。功能获得性 STING 突变体的鉴定和表征将有助于理解 STING 依赖性信号传导的调节机制。在本报告中,我们通过明显增加其二聚化和与 TBK1 关联的倾向,揭示了 STING 中的单个氨基酸变化,导致其下游信号的组成性激活。

参考资料

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