【7.8.4.0】TIGIT

1. 靶点机制(图 61)

TIGIT 又称 WUCAM、Vstm3、VSIG9，是脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/Nectin 家族 的成员，由 1 个细胞外 Ig 可变结构域、1 型跨膜结构域和 1 个胞内结构域组成。胞内结 构域具有 2 个在小鼠和人类中保守的抑制基序:免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM) 和 Ig 酪氨酸尾(ITT)基序。TIGIT 在淋巴细胞中表达，特别是效应和调节性 CD4+T 细 胞、滤泡辅助 CD4+T 细胞、效应 CD8+T 细胞和 NK 细胞中高表达;TIGIT 配体包括 CD155、 CD112 和 CD113，其中 TIGIT-CD155 之间的相互作用最强。CD155 主要在树突状细胞、 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面表达，在非免疫细胞如肾、肺、胰腺等组织上 也有少量表达。CD112 在造血系统细胞和非造血系统细胞表面均广泛表达，但 CD113 只 在非造血系统细胞表面表达。CD155 和 CD112 在许多恶性肿瘤，如结直肠癌、黑色素瘤 表面高表达。TIGIT 通过多种机制抑制固有免疫和适应性免疫。TIGIT 与树突状细胞或肿 瘤细胞上表达的 CD155 结合，诱导 CD155 磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性 树突状细胞形成，减少 IL-12 产生并促进 IL-10 分泌。TIGIT 还可以直接抑制 CD8+T 细胞 效应，或 TIGIT+Treg 可以抑制 CD8+T 细胞，阻止癌细胞的免疫清除。抗 TIGIT 激动剂抗 体通过减弱 T 细胞受体驱动的激活信号来抑制 T 细胞增殖和功能。此外，多项证据表明， TIGIT 阻碍 CD155 介导的 CD226 活化，TIGIT/CD226 表达可平衡调节 T 细胞和 NK 细胞 的效应功能。

继 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之后，TIGIT 已经成为备受关注的免疫检查点。目前全球已 有不少于 10 款的 TIGIT 抗体进入临床研究阶段，但尚无针对该靶点的药物获批上市。

资料来源:Chauvin Jm,Zarour Hm.TIGIT in cancer immunotherapy[J].J Immunother Cancer,2020, 8(2):e000957.doi:10.1136/jitc-2020-000957.PMID:32900861;PMCID:PMC7477968.

2. 临床研究申报概况

在 2022 年度申报的临床研究中，共有 14 项研究涵盖抗 TIGIT 治疗，其中国际多中 心临床研究 5 项。共包含 12 款 TIGIT 药物，其中 4 款为 TIGIT 单克隆抗体，8 款为双抗 类药物。在单抗类药物中，除罗氏的 Tiragolumab 已进入临床III期(在既往未经治疗的晚 期非鳞状非小细胞肺癌患者中比较 Tiragolumab 联合阿替利珠单抗+培美曲塞和卡铂/顺铂 与帕博利珠单抗+培美曲塞和卡铂/顺铂)外，其余药物尚在早期临床研究阶段。

在双抗类药物中，4 款为 PD-1/TIGIT 双抗，3 款为 PD-L1/TIGIT 双抗，还有 1 款为 TIGIT/PVRIG 双抗。其中，只有默沙东的 MK-7684A 注射液(PD-1/TIGIT 双抗)有 3 项 研究进入临床III期，适应证均为肺癌，分别为:1在转移性非小细胞肺癌受试者中比较 MK-7684A 联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗。2在不可切除的局部晚期、III期非小细胞 肺癌受试者中比较 MK-7684A 联合同步放化疗后给予 MK-7684A，与同步放化疗后给予 度伐利尤单抗治疗。3在广泛期小细胞肺癌受试者中比较 MK-7684A 联合依托泊苷和铂 类治疗后给予 MK-7684A 与阿替利珠单抗联合依托泊苷和铂类治疗后给予阿替利珠单抗。 其余双抗类药物尚在探索安全性、耐受性的早期阶段。

3. 简评

从目前披露的临床研究结果来看，TIGIT 抑制剂单药作用有限，联合用药的策略大多 是 TIGIT 抑制剂联合 PD-1/PD-L1 抑制剂方案，本年度申报的III期研究均为联合策略。但2022 年度公布的 SKYSCRAPER-02 阴性的研究结果给 TIGIT 抑制剂的竞争赛道蒙上了阴 影。未来仍需从 TIGIT 作用机制、药物结构改造、生物标志物筛选、联合用药策略(联合 化疗?放疗?抗血管生成药物?)等多方面进行深入探索，才能看到 TIGIT 抑制剂的曙光。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》