【7.8.4.2】TNFR2

TNFR2(tumor necrosis factor receptor 2，肿瘤坏死因子受体 2)

1. 靶点机制(图 63)

TNFR2 是一种II型跨膜蛋白，为 TNFR 超家族的成员。TNFR 是先天和适应性免疫细 胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制 和凋亡等。TNFR2 已成为肿瘤免疫逃逸、肿 瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。 TNFR2 在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2 在肿瘤微环境中也会表达，在抑制性免疫细胞中，包括 Treg 和髓源抑制性细胞，是免疫 逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。在急性髓系白血病、肺癌和卵巢癌等 肿瘤中，异常升高的 TNFR2+Treg 亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机 体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸，与不良预后有关。

资料来源:https://www.prnewswire.com/news-releases/carisma- therapeutics- announces-us-foodand-drug- administration-grants-fast-track-designation-to-ct-0508-for-the-treatment-of-patientswith-solid-tumors- 301381843.html.

2. 临床研究申报概况

目前，国内进行的 2 项 TNFR 研究处于临床I期试验阶段。一项为评估 SIM1811-03 在 晚期肿瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学/药效动力学特征的开放、多中心I期临床研究。另一项评价了 LBL-019 单药或联合抗 PD-1 单抗治疗晚期恶性肿瘤患者安全性、耐 受性、药物代谢动力学及有效性的多中心、开放性、I/II期临床研究。SIM1811-03 用于实 体瘤和皮肤 T 细胞淋巴瘤，LBL-019 用于晚期恶性肿瘤。

图片来源:Faustman DL,Davis M.TNF receptor 2 and disease:autoimmunity and regenerative medicine[J]. Front Immunol,2013,4:478.Published 2013 Dec 23.

3. 简评

TNFR2 是一种II型跨膜蛋白，是 TNFR 超家族(TNFRSF)的成员。TNFR2 属于 TNFRSF 的 TRAF (TNF 受体相关因子)相互作用亚群，并介导促炎作用，但也可以刺激强烈的抗炎 活性。在肿瘤细胞中，TNFR2 通过维持对肿瘤有利的免疫微环境并通过不同的信号通路直 接或间接地促进肿瘤进展。TNFR2 的表达仅限于 些肿瘤细胞和淋巴系统亚群，特别是免 疫抑制细胞。这些特性使 TNFR2 成为精确治疗癌症的理想靶点。尽管 TNF 受体阻滞剂在 治疗自身免疫性疾病方面取得一定成功，并且 TNF 被确定为在许多方面影响肿瘤发展的因 素，但 TNFR2 在肿瘤生物学中的作用及在癌症治疗中作为治疗靶点的潜在适用性一直被低 估。随着 TNFR2 作为 Treg 刺激因子的识别和免疫治疗方法的一般临床突破，这种情况已 经从根本上改变。鉴于广泛的癌症相关的 TNFR2 活性，考虑 TNFR2 的拮抗剂和激动剂用 于肿瘤治疗，并且在临床前研究中确实显示出压倒性的抗肿瘤活性。虽然肿瘤免疫检查点 抑制剂治疗已有新的突破，但依靠联合治疗提高治疗效果已成为趋势。我们预测 TNFR2 联 合其他靶点的治疗效果在未来有可能与 PD-L1 靶向治疗的效果相匹配。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》