【7.8.4.4】WEE1

WEE1(WEE1 G2 checkpoint kinase, WEE1 G2 检查点激酶)

1. 靶点机制(图 65)

WEE1 蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，其家族在非恶性细胞和癌细 胞的细胞周期调节、DNA 损伤识别和修复中均起着关键作用。正常细胞在 G1 期停滞时 修复受损的 DNA;癌细胞通常有一个缺陷的 G1-S 检查点，并依赖于功能性 G2-M 检查点 进行 DNA 修复，WEE1 是 G2-M 细胞周期检查点的关键组成部分，可防止细胞 DNA 损 伤后进入有丝分裂。WEE1 蛋白激酶过表达可对抗 DNA 损伤后引起的细胞凋亡，还可诱 导组蛋白水平下降，更好地修复受损细胞，导致肿瘤放化疗耐药。因此，在癌症的治疗过 程中，WEE1 抑制剂与 DNA 损伤剂、化学药物等联合使用，会比单独使用更为有效，且 在 p53 缺失的癌细胞中能发挥更好的效果。WEE1 蛋白激酶在各种癌症类型包括乳腺癌、 白血病、黑色素瘤、成人和儿童脑肿瘤中高水平表达为这一靶点开发提供了科学依据。

资料来源:Matheson CJ,Backos DS,Reigan P.Targeting WEE1 kinase in cancer[J].Trends Pharmacol Sci,2016,37(10):872-881.doi:10.1016/j.tips.2016.06.006.

2. 临床研究申报概况

据不完全统计，目前在研的 WEE1 药物十余种，国内已有多家企业布局 WEE1 抑制 剂，如上海瑛派药业的 IMP7068 片、正腾康生物 ZN-c3 片、首药控股 SY-4835 片及智康 弘仁 SC0191 片等，但均处于临床研究早期阶段。2022 年新增 2 项临床研究，一项为晚 期结直肠癌的国内多中心I/II期临床研究，旨在评价晚期转移性结直肠癌患者接 ZN-c3 联合化疗和/或靶向治疗的有效性、安全性、耐受性、药代动力学。另一项为国际多中心随 机、单臂、开放性临床研究，基于客观缓解率，评价 ZN-c3 在子宫浆液性癌的抗肿瘤活 性。2 项研究均开始尚未招募。

3. 简评

WEE1 是已被初步验证的抗癌药物研究靶点，临床前及临床研究表明，WEE1 蛋白激 酶抑制剂与 p53 基因突变存在合成致死作用。合成致死机制有望成为癌症靶向治疗的新 突破，是抗癌药物研究的重要方向。此外，未来针对 WEE1 抑制剂的开发仍需要探索有 效的生物标志物、联合用药策略及解决安全性问题。

参考资料

• 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》