【7.8.7.8】wt1
WT1 (Wilms' tumor gene 1，Wilms 瘤基因 1)
1. 靶点机制(图 20)
WT1 是最早发现的与 Wilms 肿瘤发生发展有关的基因，其等位基因的功能缺失可导 致 Wilms 肿瘤。WT1 的主要功能是识别、结合特异的目标 DNA，并调节下游靶基因转录， WT1 与 mRNA 的稳定性有关，参与其转录后的加工调节。WT1 可抑制胰岛素样生长因子 II、集落刺激因子等多种生长因子及受体基因的转录，最先被认为是一种抑癌基因。近年 来发现，WT1 还具有激活基因转录的功能，是具有激活和抑制双重功能的调节因子，在 肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。
WT1 蛋白在白血病细胞及肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等多种实体瘤细胞中高表达， 提示 WT1 蛋白可以作为一个新的超表达的肿瘤抗原。2009 年，在美国国家癌症研究所分 析对比的 75 个肿瘤抗原中，WT1 脱颖而出成为“最佳癌症抗原”。针对 WT1 的肿瘤疫苗， 能够激发自身免疫系统对 WT1 抗原强烈的免疫反应，可以加强免疫系统对肿瘤细胞的免 疫监察作用，达到杀伤肿瘤细胞的作用。
资料来源:
- Hastie ND.Wilms' tumour 1 (WT1) in development,homeostasis and disease [J].Development，2017， 144(16):2862-2872.doi:10.1242/dev.153163.
- Cheever MA,Allison JP,Ferris AS,et al.The prioritization of cancer antigens:a national cancer institute pilot project for the acceleration of translational research[J].Clin Cancer Res, 2009, 15(17): 5323-37. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0737.
图片来源:
- Hastie ND.Wilms' tumour 1 (WT1) in development,homeostasis and disease [J].Development，2017， 144(16):2862-2872.doi:10.1242/dev.153163.
- Zhang Y,Yan WT,Yang ZY,et al.The role of WT1 in breast cancer:clinical implications,biological effects and molecular mechanism[J].Int J Biol Sci，2020,16(8):1474-1480.doi:10.7150/ijbs.39958.
- Oka Y,Tsuboi A,Oji Y,et al.WT1 peptide vaccine for the treatment of cancer[J].Curr Opin Immunol，2008， 20(2):211-20.doi:10.1016/j.coi.2008.04.009.
2. 临床研究申报概况
目前，靶向 WT1 的免疫疗法主要包括肿瘤疫苗和 TCR-T 细胞免疫治疗。全球已有多 个以 WT1 为靶点的肿瘤特异性免疫治疗项目进入临床研究阶段，如瑞士 Sellas 公司生产 的 Galinpepimut-S(GPS)疫苗、施贵宝 TCR-T 细胞产品(JTCR016)。
3D189 为新一代靶向 WT1 蛋白的多肽肿瘤疫苗。3D189 单药治疗处于第 2 次完全缓 解的急性髓系白血病患者的全球多中心关键注册III期临床试验正在进行中，与 PD-1/PD- L1 单抗联合用药的I/II期临床试验也正在开展。基于 3D189 的临床研究数据，美国 FDA 和欧洲药品管理局已授予 3D189 在急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、恶性胸膜间皮瘤等 适应证方面的快速通道地位或孤儿药资格。思路迪医药已申报 3D189 的中国首次临床试 验，此研究为一项多中心、开放、单臂I期临床研究，主要针对 WT1 阳性且完成至少一线 标准治疗后处于完全缓解的急性白血病患者和达到完全缓解或最佳治疗反应为部分缓解 的多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或较高危组骨髓增生异常综合征患者，评价 3D189 对 于血液恶性肿瘤患者的安全性、免疫原性及疗效。
3. 简评
WT1 为一种超表达的肿瘤抗原，从作用机制看，靶向 WT1 的肿瘤免疫治疗可诱导产 生 T 细胞介导的免疫应答，在过度表达 WT1 蛋白的癌症中具有治疗潜力。临床试验结果 表明，靶向 WT1 蛋白的多肽肿瘤疫苗在多数受试者中可诱发免疫应答。目前的研究集中 于其单药用于低肿瘤负荷血液恶性肿瘤患者(如急性髓系白血病完全缓解患者)的维持治 疗，其能否在肿瘤负荷较高的患者群体中发挥高效的肿瘤杀伤作用，以及与 PD-1/PD-L1 抑制剂等其他抗肿瘤药物联合用药是否可以协同增敏有待进一步考证。
参考资料
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
