【1.7.1.1】CD19

1. 靶点机制

CD19 是表达于 B 淋巴细胞及滤泡树突状细胞的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白(Ig) 超家族成员，位于 16 号染色体短臂上(16p11.2)，是编码 556 个氨基酸的I型跨 膜糖蛋白，分子量为 95kD。CD19 通过 B 细胞受体依赖和非依赖方式调节 B 细胞的 发育、增殖和分化，与 B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是 B 淋巴细胞 表面的一种功能受体分子，在 B 细胞抗原受体识别抗原时构成 B 细胞双重抗原结合 模型，参与 B 细胞内 Ca2+的转运,调节 B 细胞的活化与增殖。CD19 与 CD21、CD81 及 CD225 共同形成 BCR 复合体，该复合体减少 BCR 介导的 B 细胞激活阈值。其 中，CD21 提供与表面免疫球蛋白间的桥梁，CD81 调节 CD19 的表达，CD19 则发 挥主要的信号传导作用。

CD19 作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预 后判断。目前临床上以 CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体 T 细 胞(CAR-T)疗法和抗体偶联药物(ADCs)。

2. 临床研究申报概况

自 2014 年贝林妥欧单抗上市以来，全球已有 220 款 CD19 靶点药物在研发进行 之中，仅 1 款为化学药，即艾伯维和 California Institute for Biomedical Research 公司 共同开发的 CLBR-001/SWI-019，其余都是生物药。CD19 靶点药物处于临床I期中 的最多，超过 50%。在中国，正在申报或进行中的 CD19 靶点临床研究有 40 余项， 且多款被纳入突破性疗法、优先审评审批程序，研发进度靠前的公司有药明巨诺、恒 润达生、亘喜生物、科济生物、普瑞金及合源生物等。

自 CAR-T 细胞疗法发展伊始，CD19 一直是 CAR-T 策略中最受欢迎的靶点。 2012 年美国 6 岁女孩 Emily 白血病第二次复发，接受 CD19 靶点的 CAR-T 疗法后 获得成功，自此 CD19 靶点“一炮走红”，备受医药企业青睐。CD19-CAR-T 细胞疗法 已在血液肿瘤中取得了明显的成效，但 CAR-T 疗法在实体瘤领域的表现不尽如人 意，发展至今，针对实体瘤的 CAR-T 疗法研发多处于早期阶段。

资料来源:Li X, Ding Y, Zi M,et al.CD19, from bench to bedside[J].Immunol Lett,2017,183:86-95.doi: 10.1016/j.imlet.2017.01.010.Epub 2017 Jan 30.PMID: 28153605.

目前已有 3 款靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法——诺华公司的 Kymriah、吉利德 的 Yescarta 和吉利德子公司 Kite 的 Tecartus 先后获得美国 FDA 批准上市，另有近 5 款 CD19-CAR-T 细胞疗法正在研究中。中国在该领域的发展速度也很快，2021 年 6 月复星凯特公司 CAR-T 细胞疗法阿基仑赛注射液正式获批，成为我国首个获批的 CAR-T 细胞疗法。药明巨公司诺申报的 CD19-CAR-T 疗法 JWCAR029 的适应证为复 发难治淋巴瘤，近期也已经获批上市。此外，中国还有多家企业(合源生物、艺妙神 州、科济生物、银河生物、恒瑞达生和博生吉安科等)布局 CD19 CAR-T，目前多在 临床早期研究阶段。

除 CAR-T 细胞疗法外，已有 CD19 单抗走进市场的大门。Viela Bio 公司的抗 CD19 单抗(Inebilizumab-cdon)已经获 FDA 批准上市，用于治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。MorphoSys 公司的 Tafasitamab 为靶向 CD19 的人源化 Fc 结 构域优化的单克隆抗体也即将上市。

靶向 CD19 的药物开发中，双抗是最早探索的领域。早在 2014 年，首个靶向 CD19 药物 Blincyto(Blinatumomab，双特异性 CD19 导向的 CD3 T 细胞衔接分子) 获得 FDA 批准上市。2020 年 12 月在中国获批用于治疗成人复发或难治性(R/R) 前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。此外，中国还有超过 10 家企业布局 CD19 双抗，主要还是与 CD3 双靶，目前研究多数还在临床早期(I/II)阶段。此外，也 有个别为抗 CD47/CD19 双特异性抗体(如 TG-1801)。

CD19 相关的抗体药物偶联物(Antibody-drug Conjugate,ADC)药物也在开发中， 如 Loncastuximab Tesirine 是由靶向 CD19 的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯 并二氮杂卓(PBD)二聚体偶联而成的 ADC 药物，当与表达 CD19 的癌细胞结合时， Loncastuximab Tesirine 就被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。

Loncastuximab Tesirine 作为一种抗体偶联药物，开发者在 CD19 抗体上带上了吡咯并 苯并二氮杂䓬(pyrrolobenzodiazepine，PBD)二聚体细胞毒素，当 CD19 与肿瘤细胞结合， 药物即被细胞内化，在细胞内释放出毒素，毒素与 DNA 结合抑制细胞的 DNA 代谢，进 而杀死肿瘤细胞。在过去的一年里，瓴路药业的 Loncastuximab Tesirine 也取得了新的进 展，开始探索与利妥昔单抗联合对比吉西他滨+奥沙利铂+利妥昔单抗在治疗复发或难治 性弥漫大 B 细胞淋巴瘤的III期临床研究。

3. 简评

由于 CD19 高表达于 B 细胞来源的血液系统肿瘤细胞上，且其他谱系细胞基本不表 达 CD19，使 CD19 成为具有相对较高的特异性，是针对 B 细胞来源肿瘤理想的治疗靶点。 在过去的一年里，针对 CD19 开发治疗药物的热度不减，除越来越多的 CD19 CAR-T 细 胞治疗产品进入早期临床试验，单抗、多抗、抗体偶联药物也有了长足发展，针对 CD19 靶点的药物丰富度得到很好的提高

参考资料

• 2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述