【1.6.5.1】粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF
英文名：Granulocyte macrophage-colony stimulating factor
中文名：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
简写：GM-CSF
研究要点：
- GM-CSF是一种多功能细胞因子，可调节炎症反应
- 缺乏GM-CSF的小鼠发育正常，但表现出与人肺泡蛋白沉积症相似的肺表型
- GM-CSF拮抗剂对多种自身免疫和炎症性临床前疾病模型有效果，包括炎症性关节炎和中枢神经系统炎症性疾病
- 在类风湿性关节炎（RA）的早期临床试验中，特异于GM-CSFRα的单克隆抗体具有良好的耐受性，临床反应令人印象深刻
- 目前，针对GM-CSF信号的治疗药物正在许多疾病中进行评估，包括RA和多发性硬化症等
一、GM-CSF细胞来源
GM-CSF是一种分泌型细胞因子，属于单糖体蛋白，表达自多种细胞如粒细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等等。
- 适应性免疫系统的细胞（T细胞和B细胞）
- 髓样细胞（单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞）
- 组织驻留细胞（小胶质细胞、内皮细胞、骨髓和外周组织成纤维细胞、肺上皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、肿瘤细胞）
在产生GM-CSF的这些细胞中，细菌内毒素和炎性细胞因子，如IL-1、IL-6和TNFα，是GM-CSF的有效诱导剂。基因表达的调控在转录和转录后水平上都发挥作用。IL-3和GM-CSF基因在基因组中紧密相连，并位于细胞因子基因簇内。这两个基因在转录水平上的高诱导表达已被报道。GM-CSF表达可被IL-10、IFNg和IL-4抑制。
GM-CSF的生物活性通过与表达于单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞和肺泡上皮细胞上的异聚体细胞表面受体结合而发挥。GM-CSF受体由α（CDw116；GM-CSFRα）和β（GM-CSFRβc）链组成。βc链在GM-CSF、IL-3和IL-5中共享。GM-CSFR为多聚体，α链属于特异的低亲和力配体结合亚单位，βc链与信号转导有关。已经证明，βc链与JAK2组成性结合。GM-CSF结合启动JAK2自身磷酸化和受体后信号传导。JAK2随后激活STAT5和MAPK。非JAK2途径也与GM-CSF受体信号有关。造血特异性转录因子干扰素调节因子4（IRF4）是在GM-CSF处理的前体细胞（如单核细胞）中采用树突状细胞（DC）样特性的关键信号分子。
GM-SCF受体结构（源自Wicks and Roberts）
GM-CSF最早作为一种造血生长因子被发现，能刺激骨髓前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞，因而被命名为粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（Granulocyte macrophage-colony stimulating factor ，GM-CSF)（文献2）。
GM-CSF有广泛的生理功能，主要促进粒细胞和巨噬细胞的生成、分化、激活、存活等。此外还是肺泡中的一个关键稳态因子，低水平情况下，用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持，GM-CSF缺失的情况下，产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷，增加肺部感染几率。
CSF家族及其功能（文献3）
二、GM-CSF功能
主要集中在：
- 参与髓细胞的生成及分化
- 肺泡巨噬细胞的发育与维持
- 单核细胞衍生DC的募集和分化（包括T细胞IL-23和TH17极化的产生）
- 常规DC成熟和抗原呈递（包括皮肤和小肠中表达CD103的DC）
- M1巨噬细胞极化（包括促炎细胞因子产生、吞噬作用、抗原提呈）
- 中性粒细胞启动和激活（包括吞噬、氧化爆发和一氧化氮生成）
- 髓样细胞血管壁粘附、血管壁积聚和组织运输
- 血脑屏障的破坏
- 血管生成
- 肿瘤生长
- IRA-B细胞产生IgM抗体
- 伤害感受（通过感觉神经元）
- 通过作为生殖道产生的胚胎因子在胚胎发育中起作用
GM-CSF由上皮细胞和白细胞（比如特定Th细胞亚群）等分泌，GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答的作用主要是两类：1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型（旁分泌/自分泌功能)；2.控制“紧急骨髓生成”，将祖细胞分化为髓系细胞，扩增和动员到炎症部位(内分泌功能）。
GM-CSF广泛的参与各类炎症性疾病，尤其是风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
GM-CSF促进单核细胞和巨噬细胞转运至炎症组织，如类风湿性关节炎(RA)的滑膜关节，并促进其在炎症部位的激活、分化、生存和增殖。
被激活的M1巨噬细胞产生细胞因子，包括GM-CSF和其他促炎症细胞因子（如TNF、IL-6、IL-1、和趋化因子）。这些介质促进了炎症细胞的招募和常驻成纤维细胞样滑膜细胞(resident fibroblast-like synoviocytes，FLSs)的激活。
局部GM-CSF的产生会导致血管系统和骨髓的激活，并促进炎症部位和引流淋巴结的效应性T细胞的分化。GM-CSF通过促进浸润的单核细胞分化为M1巨噬细胞，及单核细胞衍生树突细胞(MoDCs)，调节炎症组织中抗原呈递细胞的表型。
由巨噬细胞和MoDCs产生IL-23，结合其他细胞因子（如IL-6和IL-1），调节T细胞向Th17等的分化。Th17是风湿性疾病的重要病理性细胞亚型。
有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道[5]。
三、靶向GM-CSF抗体药物
因为GM-CSF广泛参与炎症性疾病，以及新冠诱发的细胞因子风暴，因而包括Humanigen、葛兰素史克、天镜在内的国内外多家均有在研产品，主要适应症为类风湿性关节炎和COVID-19。
部分在研产品见下表：
四、GM-CSF与新冠病毒
新冠病毒SARS-CoV-2感染通常会引起淋巴细胞减少和炎症性细胞因子的释放，炎症风暴被认为是患者死亡的重要原因之一。大多数肺损伤是由炎性细胞因子（IL-6、IFN-γ和GM-CSF）激增引起的。通过免疫调节缓解这种过度炎症可能会导致临床改善。
从机制上看，阻断GM-CSF可以阻断粒细胞的活化，减少下游的细胞因子的产生。阻断IL-6则主要减少IL-6，不能有效阻断粒细胞和活化和下游细胞因子的产生。MCP-1、MIP1a、MIG、IP-10/IL-1等细胞因子对于炎症风暴同样至关重要，阻断GM-CSF可以同时有效阻断这些细胞因子，一定程度上对炎症有作用。
Blood期刊曾发表评论文章，指出GM-CSF抗体通过粒细胞、MDSC、TAM等的调控，降低了MCP-1、IP-10等趋化因子和IL-6、IL-1等细胞因子。在增强CAR-T抗肿瘤效果同时，明显降低了神经毒性的发生率。对其后续临床进展充满期待已有多个GM-CSF抗体启动临床研究。
参与对SARS-COV-2的应答（源自Aldo et al.）
20%的COVID-19会进展到ARDS，病情危重。患者出现细胞因子风暴（此时GM-CSF水平升高，且具有重要作用），炎性髓系细胞大量浸润到肺（特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)，类似于巨噬细胞激活综合征。
参考资料
