【1.1.3.2】半抗原（haptens）对蛋白质载体免疫原性的影响
针对半抗原的免疫反应是 T 细胞依赖性的，因此需要抗原呈递细胞将 MHC II 类分子上的肽摄取、加工和呈递给特定的 T 细胞。一些半抗原在与载体蛋白表面可用的游离胺缀合后，可以降低其免疫原性。
本研究的目的是探索发生这种情况的机制。测试了四种蛋白质作为载体，六种分子用作半抗原。一些半抗原（称为载体免疫原性降低半抗原 - CIRH，carrier immunogenicity reducing haptens）对载体蛋白的免疫反应降低了 > 100 倍，而其他半抗原不影响蛋白质免疫原性（载体免疫原性非降低半抗原 - nCIRH，carrier immunogenicity non-reducing haptens ）。蛋白质与 CIRH 的结合影响了溶酶体组织蛋白酶对蛋白质的降解，导致生成的肽的长度和序列与源自相同天然蛋白质或用 nCIRH 修饰的蛋白质的肽不同。将 CIRH 结合蛋白注射到小鼠体内可诱导调节性 T 细胞数量增加。这项研究的结果为减少对半抗原化蛋白质的免疫反应提供了一种推定的作用机制。
一、前言
半抗原（Haptens）是小的化学基团，不能以其游离可溶形式刺激抗体反应，因为它们不能交联(cross-link ) B 细胞受体，也不能募集 T 细胞帮助。然而，当与载体蛋白偶联时，它们具有免疫原性，因为该蛋白携带多个半抗原基团，这些半抗原基团现在通过源自载体蛋白的肽，可以交联 B 细胞受体并激活 T 细胞。了解参与 T 细胞依赖性免疫反应的半抗原-载体系统的机制有助于开发基于细菌胶囊-多糖偶联物的疫苗。尽管已经积累了很多关于针对半抗原的免疫反应的知识，但对于针对载体蛋白的免疫反应的特异性知之甚少。
- 不确定半抗原化和天然蛋白是否被降解成相同的肽，由 MHC 呈递给有或没有缀合半抗原的 T 细胞，因此，用天然或天然或非天然蛋白免疫后是否会诱导不同的 T 细胞群半抗原化蛋白。
- 尽管 T 淋巴细胞通常识别 MHC 分子呈递的短肽，但有报道称 T 细胞可能对磷酸化、糖基化、或携带化学物质、药物、金属离子的肽有特异性反应或脂质。
- 鉴定出对三硝基苯酚修饰的 MHC I 类结合肽特异的鼠 CD8 + T 细胞作为抗原。
- 表明抗半抗原 B 细胞得到半抗原载体特异性 T 细胞的协助，而不是仅由线性氨基酸序列组成的分子。
以前的研究表明，一些半抗原与蛋白质的结合会降低抗体对载体的反应。这种现象可能对降低治疗性蛋白质的免疫原性产生影响——现代医学的一个重要目标，允许使用外来蛋白质进行治疗。半抗原载体系统作为表位调节或改变的自身蛋白质的模型很有趣，因为它引发了关于蛋白质的化学修饰如何影响它们的免疫原性以及它们对诱发过敏和自身免疫性疾病的贡献的问题。
部分半抗原分子降低对载体的抗体免疫反应的机制目前尚不清楚。蛋白质的修饰可能通过几种途径改变其免疫原性。一种可能的途径是通过将抗原降解为肽。免疫后，被抗原呈递细胞 (APC) 内化的抗原被蛋白酶消化成肽，这些肽可以加载并呈递到 MHC II 类分子上，该分子进一步与特定的 T 细胞受体相互作用。
不同类型的 APC 配备有相似和不同的细胞内酸性蛋白酶，称为组织蛋白酶，其中大多数含有半胱氨酸作为催化裂隙中的攻击亲核试剂。内吞蛋白酶在抗原处理中的功能决定了 MHC II 类肽加载的动力学和细胞内位置，从而导致 T 细胞表位的产生或破坏。已在各种蛋白质和附着分子中发现了这两种情况的例子。例如，哺乳动物蛋白天冬酰胺残基的 N-糖基化通过消除内肽酶加工位点来阻断体外蛋白水解切割；Rasmussens 脑炎（一种严重的小儿癫痫）中神经元谷氨酸受体亚基 3 缺乏 N-糖基化，暴露了一个切割位点，从而产生了一种新的自身抗原。半抗原与蛋白质的结合可能会影响蛋白质与组织蛋白酶的相互作用，因此可能会影响从给定蛋白质中获得的肽库。
T 细胞受体对特定肽和特定 MHC 分子的独特组合具有特异性；来自同一蛋白质的不同肽的存在、不存在或产生可能导致不同T细胞亚群的失活或激活。
本研究的目的是阐明半抗原降低对载体的抗体免疫反应的机制。为此，研究了半抗原对蛋白质降解为肽的影响，以及它们通过 APC 呈递，然后诱导特定细胞和细胞因子。
参考资料
