【1.5.2】免疫耐受

一、免疫耐受的形成

在生理条件下，机体免疫系统对外来抗原产生免疫应答以清除病原体，对体 内组织细胞表达的自身抗原，却表现为“免疫不应答”，避免引起自身免疫病。 这种抗原特异性 T、B 细胞，在抗原刺激下，不能激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行免疫应答的现象，称为免疫耐受(immunological tolerance)。免疫 耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进 行良好的免疫应答。因而，一般情况下不影响适应性免疫应答的整体功能，这不 同于免疫缺陷或免疫抑制药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用。免疫耐受的作 用与免疫应答相反，但两者均是免疫系统的重要功能组成，对自身抗原的耐受， 避免发生自身免疫病;与此同时，免疫系统对外来抗原或内源新生抗原应答，执 行抗感染、抗肿瘤的防卫功能，显示为免疫应答与免疫耐受的平衡，保持免疫系 统的自身(内环境)稳定(homeostasis)。

在胚胎发育期，不成熟的 T 及 B 淋巴细胞接触抗原，不论是自身抗原或外 来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受，出生后再遇相同抗原，不予应答，或不 易应答。原则上，这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。在后天过程中，原 本对抗原应答的 T 及 B 细胞克隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持 续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失，耐受亦逐渐解除，重新恢复对相 应抗原的免疫应答能力。

在后天接触抗原发生的耐受取决于抗原与机体两方面的因素。

1.1 抗原因素与免疫耐受

1.抗原剂量

适当的抗原剂量免疫机体易诱导免疫应答，而过低或过高剂 量均可能诱导免疫耐受，将抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受，分别称为低带 (low-zone)及高带(high-zone)耐受。抗原剂量过低，不足以激活 T 及 B 细胞， 不能诱导免疫应答，致(抗原)低带耐受。抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡， 或可能诱导 Treg 细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异无应答状态，致高带耐 受。T 与 B 细胞一旦形成耐受，会持续一段时间。通常 T 细胞耐受易于诱导，所 需抗原量低，耐受持续时间长(数月~数年);而诱导 B 细胞耐受，需要较大剂 量的抗原，B 细胞耐受持续时间较短(数周)。

2.抗原性质

与机体遗传背景接近或分子结构小而简单的抗原，易诱发免 疫耐受。颗粒性大分子蛋白易被 APC 摄取、处理和有效提呈，为良好的免疫原; 可溶性小分子抗原易成为耐受原。

3.抗原免疫途径

静脉注射及口服抗原易致全身耐受。口服抗原，经胃肠道 诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层 B 细胞，产生分泌型 IgA，形成局部黏膜免 疫，但却致全身的免疫耐受。这种“耐受分离”(split tolerance)现象有其实用意 义。抗原经皮内或皮下免疫，会活化 APC，激活特异 T 细胞发生细胞免疫应答。

4.其他因素

抗原辅以佐剂易诱导免疫应答，而单独用抗原刺激易诱发免 疫耐受;低剂量抗原长期在体内存在易诱导免疫耐受。

1.2 机体方面的因素

每个个体的免疫应答状态受客观因素的影响，呈现动态变化。可根据个体所处环 境分析免疫应答程度和免疫耐受程度。

二、免疫耐受的形成机制

免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受(central tolerance)是指在胚胎期及出生后 T、B 细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的 耐受;外周耐受(peripheral tolerance)是指成熟 T、B 细胞，遇内源性或外源性 抗原所形成的耐受。两类耐受诱因及形成机制有所不同。

机体对外源性抗原的耐受主要发生于外周免疫器官;对自身抗原的耐受既可 以发生于中枢免疫器官，也可以发生于外周免疫器官。研究表明，中枢免疫器官 基质细胞表达的自身抗原通常是体内各组织细胞普遍表达的共同自身抗原 (ubiquitous self-antigen)，也包括某些异位表达的组织特异性自身抗原。机体对 上述自身抗原的免疫耐受主要发生在中枢免疫器官。体内其他组织器官表达的组 织特异性自身抗原(tissue-specific self-antigen)多数在中枢免疫器官基质细胞上 不表达，因此机体对此类自身抗原的免疫耐受主要发生在外周免疫器官或组织中。

2.1 中枢免疫耐受机制

Burnet(1959)提出解释自身免疫耐受现象的克隆选择学说，其要点如下:

1. 胚胎期，机体免疫细胞高度突变分化，形成大量具有不同抗原识别特性的细胞 克隆;
2. 这些细胞克隆处于未成熟阶段，当他们通过表面抗原识别受体与相应自 身抗原结合相互作用后，可被破坏清除或被抑制成为禁忌克隆(forbidden clone);
3. 出生后，体内成熟免疫细胞接受外来抗原刺激后可发生免疫应答;因体内缺乏 能与自身抗原结合的免疫细胞，故对自身抗原呈现无反应性，即形成天然免疫耐 受。目前已知机体对自身抗原的免疫耐受主要在中枢免疫器官内完成。

T 细胞在胸腺内的免疫耐受机制

来自骨髓的始祖 T 细胞在胸腺皮质区 微环境作用下，首先发育为能够识别各种自身和非己抗原的 CD4+CD8+双阳性未 成熟胸腺细胞;此种双阳性胸腺细胞经阳性选择，即通过表面 TCR 和 CD4/CD8 分子与胸腺上皮细胞表面自身抗原肽-MHCII/I分子复合物低亲和力结合后，发 育为 CD4+/CD8+单阳性未成熟胸腺细胞。上述单阳性胸腺细胞与胸腺树突状细胞 表面相应自身抗原肽-MHCII/I分子复合物高亲和力结合后发生凋亡，即通过阴 性选择使高亲和力自身反应性 T 细胞克隆从体内清除，形成中枢免疫耐受(详见 第十章 T 细胞在胸腺内的分化发育)。

B 细胞在骨髓内的免疫耐受机制

骨髓是未成熟 B 细胞发育分化的中枢 免疫器官，未成熟 B 细胞可通过“克隆清除”、“克隆无能”或 “受体编辑”等 机制对自身抗原产生免疫耐受:

1. 骨髓中未成熟 B 细胞通过表面 BCR (mIgM) 与骨髓微环境中基质细胞表面自身抗原高亲和力结合可发生凋亡，导致自身反应 性 B 细胞克隆清除;
2. 骨髓中未成熟 B 细胞通过 BCR 与高浓度可溶性自身抗原 结合，可因 BCR 表达受阻或功能丧失而处于“无能”状态;
3. 部分自身反应性 B 细胞通过 BCR 受体编辑(receptor editing)改变识别特性，使其不再对相应自 身抗原产生应答、导致免疫耐受。

2.2 外周免疫耐受机制

诱导外周免疫耐受的抗原主要是组织特异性自身抗原。该种自身抗原多数在 骨髓和胸腺中不表达，因此识别此类自身抗原的自身反应性 T、B 淋巴细胞可以 进入外周免疫器官，并通过以下作用机制对组织特异性自身抗原产生免疫耐受。

2.2.1 克隆无能(clonal anergy)

包括缺乏第一信号或第二信号导致的 T 细胞克 隆无能和由此引发的 B 细胞克隆无能。

(1)缺乏第一信号导致 T 细胞克隆无能:生理条件下，自身组织细胞不表 达 MHCII类分子，不能将组织特异性自身抗原提呈给 CD4+自身反应性 T 细胞， 即因缺少活化第一信号而使之处于克隆无能状态。

(2)缺乏第二信号导致 T 细胞克隆无能:

1. 未成熟树突状细胞(iDC)有可 能为组织特异性自身反应性 T 细胞提供活化第一信号;但因其低表达 B7 等共刺 激分子，不能有效产生活化第二信号而使上述自身反应性 T 细胞处于无能状态。
2. 某些特定器官和组织细胞有可能表达自身抗原肽-MHC 分子复合物，为相应组 织特异性自身反应性 T 细胞提供活化第一信号;同样可因其不表达 B7 和 CD40 等共刺激分子，而使上述自身反应性 T 细胞处于克隆无能状态，即对组织特异性 自身抗原形成免疫耐受。

(3)T 细胞克隆无能导致 B 细胞克隆无能:TD 抗原激活 B 细胞需要 CD4+Th 细胞协助。如果上述自身反应性 T 细胞处于无能状态，即使相应 B 细胞接受抗 原刺激也不能有效活化，从而呈现免疫无应答状态。

2.2.2 免疫忽视(immunological ignorance)

体内某些组织特异性自身抗原表 达水平低下或 APC 提呈的组织特异性自身抗原肽与 T 细胞表面 TCR 之间的亲 和力过低，均不能诱导相应自身反应性 T 细胞活化产生免疫应答。这种自身反应 性 T 细胞与相应组织特异性自身抗原并存，但不引发免疫应答的状态称为免疫 忽视。如果自身抗原表达水平或与 TCR 之间的亲和力显著升高，则有可能使上 述自身反应性 T 细胞从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。

2.2.3 调节性 T 细胞诱导的免疫耐受

调节性 T 细胞(Treg)是一类具有负调 节作用的 T 细胞，其中自然调节 T 细胞(nTreg)主要通过细胞与细胞直接接触 的作用方式发挥免疫抑制作用，其作用机制复杂，择要简述如下: nTreg 组成性 高表达抑制性共刺激分子 CTLA-4，可通过与自身反应性 T 细胞表面共刺激分子 CD28 竞争结合 APC 表面相应共用配体 B7 分子的作用方式，使上述自身反应性 T 细胞因无法获得共刺激信号而处于免疫无能的耐受状态。iTreg 主要通过释放 TGF-β和 IL-10 等细胞因子发挥免疫抑制作用。它们可抑制树突状细胞成熟和自 身反应性 T 细胞活化，从而使上述自身反应性 T 细胞处于免疫无能的耐受状态。

2.2.4 物理或免疫屏障作用导致的免疫耐受

存在于免疫豁免部位的组织特异 性自身抗原，如眼晶状体蛋白、眼葡萄膜色素蛋白和精子等，可通过局部组织构 成的物理屏障与外周自身反应性淋巴细胞隔离导致免疫耐受;也可通过免疫屏障， 即通过免疫豁免部位组织细胞高表达 FasL 或 TGF-β，使表达相应受体的自身反 应性淋巴细胞发生凋亡或失活导致免疫耐受。若因感染或外伤致使上述“隐蔽” 自身抗原释放入血，则可刺激相应自身反应性淋巴细胞产生免疫应答，重者可发 生交感性眼炎等自身免疫性疾病。

三、免疫耐受与临床医学

免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自 身组织抗原不应答，不发生自身免疫病;病理性的免疫耐受，对感染的病原体或 肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁延。 在临床的一些治疗中，希望建立免疫耐受，达到治疗目的，如对同种异体器官或 异种器官的移植，若能使受者的 T 及 B 细胞对供者的器官组织特异抗原不发生 应答，则移植物可长期存活。免疫耐受的打破，会导致不同临床后果。打破生理 性的对自身组织抗原的耐受，则自身应答性 T 及 B 细胞克隆被活化，发生自身 免疫病;反之，打破对感染性病原体及肿瘤的免疫耐受，使适宜的特异免疫应答 得以进行，则会消灭病原体及肿瘤，疾病得以控制及治愈。

参考资料

• 《医学免疫学》课件 新乡医学院 宋向凤、张国俊、徐春阳、孙爱平、孙书明、赵铁锁等老师