【6】实验流行病学

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一、引言

VitC预防感冒?

某人每天服VitC，从不感冒 
– 个案报告

观察100名每天服VitC的学生，90人未患感冒?
  – 病例系列研究 100个学生服用, 90人未患感冒? 

100个学生未服用, 80人未患感冒?
 – 队列研究 上述设计有问题吗? 如何设计?

Items Questions:
Illness 一个人是否患病?什么才是患病?
Diagnosis 诊断疾病使用的检查法其准确性如何 ?
Frequency 这是不是常见病?频率如何?
Risk factors 哪些因素与疾病的发生有关?
Prognosis 病后会有什么结局?
Treatment 治疗如何改变疾病的进程?
Prevention 某种干预是否能使健康人不发病?早期发现和治疗能否改变疾病的过程?
Causes 什么条件患病?机制如何?
Cost 医疗费用如何?

不同研究方法在寻找医学证据体系中的价值辨析

不同研究方法在寻找医学证据体系中的价值辨析:

  • 研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。
  • 医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。
  • 证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。

问题?

  • 对某一疾病，研究药物在效果上是否优于安慰剂或另一种药物(对照药)?
  • 手术方法是否优于保守方法?
  • 改变生活习惯是否会影响病人血压水平?
  • 健康教育使用宣传册是否优于口头建议?
  • 异烟肼能预防肺结核吗?
  • 多吃辣椒能预防心脑血管疾病吗?

Intervention Study –Important Characteristic

  • Case-Control Study
  • Participants enrolled on basis of disease status
  • Cohort Study
  • Participants enrolled on basis of exposure status
  • RCT
  • Investigator allocates the exposure

二、实验流行病学概述

2.1 实验流行病学定义

实验流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果。

2.2 历史

James Lind (1747)

VitC缺乏 – 坏血病

开创了流行病学临床试验的先河

12 men with scurvy:

  1. Cider
  2. Seawater
  3. Horseradish, mustard, garlic
  4. Nutmeg
  5. Elixir Vitriol
  6. Oranges and Limes

各类流行病学实验研究的发展简史：

  • 临床试验
  • 现场试验
  • 社区试验

(吴涛,詹思延,李立明.流行病学方法历史回顾系列4:流行病学 实验研究简史. 中华流行病学杂志，2004.)

世界上第一个RCT 由英国Austin B. Hill 爵士设计。 Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ 1948;2:76982.

  • 随机分组，方案隐匿
  • 干预vs对照
  • 双盲?
  • 客观简单的评价指标

现场试验 Jonas Edward Salk

  • 脊髓灰质炎疫苗现场试验(1954)
  • 现场:美国+加拿大+芬兰
  • 研究对象:
  • 1-3年级儿童 1.试验组:近100万人 2.安慰剂组:40余万人 结果:保护率 60-90%

社区试验

  • 美国的戒烟社区干预实验(COMMIT)持续四 年，重点在于大社区(定义为人口在50,000 到 250,000 之间的社区)烟瘾较大烟民的戒烟。
  • 该干预包括公众信息、健康专家的干预、工作 地点活动场所和社区戒烟资源的开发。
  • 对照社区和干预社区中，烟瘾较大烟民的戒烟 率并没有什么差别。而轻度烟瘾吸烟者的戒烟 率仅仅高出了3%(戒烟社区干预实验研究小组 1995 年)。

2.3 理论框架

2.4 要素/特点

  1. 是实验法而不是观察法，随机
  2. 给予干预措施
  3. 设立对照组
  4. 前瞻性研究

2.5 用途

2.6 分类

主要类型—根据研究现场划分：

  • 临床试验——以个体病人为研究对象
  • 现场试验——以健康/高危个体为研究对象
  • 社区试验——以社区人群整体为干预单位

主要类型—根据具备设计的基本特征划分：

  • 随机化对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 公共卫生学院
  • 类试验(Quasi-experiment)

类实验(quasi-experiment)：Cook and Cammpbell, 1979年提出，如果一项实验研究缺少四个基本特征 的一个或几个，就叫类实验，或半实验(Semi-experiment)、自然实 验(Natural experiment)

根据类实验是否设立对照组可分为两类:

  • 不设对照组
  • 设对照组

主要类型–随机对照试验即RCT的分类方法 Types of RCT’s—classification schemes

  1. Based on the type of interventions being evaluated
  2. Based on how participants are exposed to interventions 公共卫生学院
  3. Based on the number of participants
  4. Based on whether goal is evaluation of superiority vs. equivalence
  5. Based on whether investigators and/or participants know which intervention is being studied
  6. ……

随机对照试验分类 Types of RCT’s—classification schemes

  1. Based on the type of interventions being evaluated
  • Phase I, II, III, IV trials
  • Efficacy vs effectiveness trials
  1. Based on how participants are exposed to interventions
  • Parallel trials
  • Crossover trials
  • Trials with factorial design
  1. Based on the number of participants
  • N-of-1 trials to mega-trials * Fixed size
  • Sequential trials
  1. Based on whether goal is evaluation of
  • superiority vs. equivalence
  1. Based on whether investigators and/or participants. know which intervention is being studied
  • Open trials
  • Single blind trials
  • Double blind trials
  • Triple and quadruple-blind trials

临床试验分类 Types of RCT’s—classification schemes 上市前临床试验(premarketing clinical trial):

  • I期:通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药 的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、和排除的规 律。通常在20-80个志愿者身上进行。
  • II期:在一小部分特定病例中，在有对照的情况下进行严密的临床观察，以进一步确定此药的安全性与有效性。 通常100-300人。
  • III期:在例数较多的病例中进行，由临床医生主持。它 是随机化临床试验。目的在于评价药物的安全性、有效性 及最佳剂量。一般需要1000-3000人。上市后临床试验(postmarketing clinical trial)
  • IV期(上市后监测):进一步观察疗效，监测副作用。

三、常见类型

3.1 临床试验

  • 随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)
  • 随机临床试验(Randomized Clinical Trial, RCT)

常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。

其设计模式为：

临床试验的特点：

  • 以病人作为研究对象
  • 研究多在医院进行
  • 临床试验多称为治疗性试验(相对性) 公共卫生学院
  • 临床试验的研究对象应尽可能一致
  • 应尽可能用盲法随机分配治疗措施
  • 对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因
  • 如果对于所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较

常见类型介绍几种：

  • Parallel trials
  • Crossover trials
  • Trials with factorial design
  • Sequential trials

平行设计 Parallel design：

阿伐他汀对2型糖 尿病并发症心血管 疾病的初级预防作 用:多中心随机安 慰剂对照试验 (CARDS)

交叉设计 crossover design：

交叉设计 crossover design

析因分析

Sequential trials

  • Contrast is with the more traditional fixed size trial in which the number of participants is determined based on a priori sample size calculations
  • Has a parallel design
  • Number of participants is NOT specified before the trial begins

3.2 现场试验

是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个体。

NEJM:同期发表两项我国EV71疫苗临床评价成果

江苏的研究：

  • 共纳入了10077名6–35月龄的健康儿童，按0，28天的免疫程序1:1随机接种EV71 疫苗或安慰剂。
  • 为期12个月的随访期内观察 EV71感染所致 手足口病/疱疹性咽峡炎和其它疾病。
  • EV71疫苗对手足口病/疱疹性咽峡炎的保护 率高达94.8%。
  • 不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异。

广西的研究:

  • 共对12000名6-77月龄的健康婴幼儿为研究 对象，按照1:1的比率随机分成两组，在0 和28天分别接种2剂EV71疫苗或2剂安慰剂。
  • 随后完成了11个月的流行病学保护效果观察。
  • 疫苗对EV71感染所致手足口病的有效性为97.4%。
  • 疫苗接种组的不良反应的发生率如发热高于 安慰剂接种组。

现场试验的特点:

  • 研究对象通常为非病人
  • 研究地点为现场
  • 多为预防性试验
  • 通常需要较多的研究对象
  • 需以个体为单位随机分配措施予研究对象
  • 对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因
  • 尽可能应用盲法

现场试验与临床试验的区别:

  • 研究对象
  • 样本量与花费
  • 地点
  • 现场试验只能用于极常见和极严重的疾病的预防研究。
  • 大剂量维生素C预防普通感冒的效果。
  • 脊髓灰质炎:Salk疫苗实验。
  • 当疾病的结局很少发生时，在高危人群中研究更为有效:在纽约男性同性恋中进行了乙肝疫苗实验
  • 多危险因素干预实验(MRFIT)

3.3 社区干预研究

特点:

  • 研究场所为社区
  • 以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施
  • 常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价
  • 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性
  • 如果研究只包含两个社区则要求，干预组间基线特征有类似的分布

四、实施步骤

设计:

  • what: 比较什么的问题
  • Which:明确处理因素
  • Why:明确研究目的
  • Who:确定研究对象的问题
  • How many:确定样本量的问题。

具体内容体现在设计书上

设计书 (Protocol):

  • 研究的背景与目的
  • 研究的方法
  • 研究对象的进入与排除的标准
  • 样本的大小
  • 如何分组
  • 如何测量
  • 如何随访，随访的频度
  • 结局事件的定义
  • 在何种情况下病人应退出试验
  • 什么时候开始分析 资料
  • 资料分析方法
  • 研究结束时间

4.1 明确研究目的

4.2 确定研究现场

原则为:

  • 人口稳定、流动性小，并有足够的人群数量 公共卫生学院
  • 该地区有较高而稳定的发病率
  • 评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生流行的地区
  • 实验地区有较好的医疗条件，登记制度较完善
  • 当地行政部门支持，群众愿意接受，协作条件好

4.3 确定研究对象

原则为:

  • 选择依从性(compliance)好的人群 公共卫生学院
  • 选择易感人群和对干预措施有效的人群(eg. 治疗心梗)
  • 选择干预对其无害的人群(eg. 禁忌症、孕妇)

做法:

  • 需明确规定入选标准与排除标准 公共卫生学院
  • 常用的排除标准有:疾病不典型，同时有其它疾 病，预后差(可能导致病人退出原分配的治疗组)及有证据显示病人的不可信赖等;对治疗有禁忌的病人当然也要排除。由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场合时，需要特别小心。
  • 需进行知情同意(InformedConsent)

4.4 确定样本量

原则: 选择在实验结束时两组发生率具有差异，可能获得显著性检验时所需要的最少观察人数。

影响样本含量大小的因素:

  • 人群中干预前、后发生率的高低
  • I类误差α出现的概率
  • II 类误差β出现的概率，把握度(1-β)
  • 单、双侧检验的要求
  • 实验分组的多少
  • 预期失访率的大小

样本量计算—分类结局指标:

样本量计算—计量结局指标:

  • 临床随机对照试验——少量病人的众多变量?
  • 预防性试验——数百或数千的个体的一些变量?
  • 在预防性试验时由于可能公需共要卫募生集学成院千上万 的个体，如果要进行大规模数据的收集，则是研究变得不切实际，而且每个个体的详细 信息不一定都是必要的。
  • 在预防性试验的样本量确定方面应收集大量个体的少量变量，而非少量个体的大量变量。

实例

  • 研究目的:检验出55-74岁没有患癌症的人群(基线)中，分别用乙状结肠镜、胸部X光片、对男性进行直肠指诊和血浆前列腺特异抗原筛查、对妇女进行癌抗原(CA125)和阴道超声能否降低结肠癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌死亡率。
  • 美国37,000名妇女和37,000名男性随机分配到筛 查组(试验组)和常规医疗组(对照组)。
  • 随访13年以上，以期检验出前列腺癌、肺癌、直 肠癌、卵巢癌的死亡率分别降低20%、10%、 15%、35%。
  • 建立肿瘤的发病死亡系统

4.5 随机分组(Random Allocation)

分组原则:

  • 严格的随机化分组
  • 两组的均衡性要好
  • 两组发现病例的方法、标准和措施应一致
  • 研究者对两组的重视程度应一致

随机方法:

  • 单纯随机分组
  • 系统分组
  • 分层随机分组
  • 整群分配

单纯随机分组: 抄取随机数字表，从任一数字开始向任一方向,欲分为几组，就除以几，根据余数分组:

将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中

对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
随机数字 5 9 7 2 4 2 3 6 3 1
除以2的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别 甲 甲 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲

调整:1)甲组 6 人中选一人:另抄一随机数字 8/6 余 2，则 2 号→乙

Why is randomized assignment of intervention so important?

  • Best assurance that control group (unexposed) is a valid substitute population
  • Only way to control for unknown factors
  • Facilitates masking of exposure status
  • Avoids ambiguity of time order of exposure and outcome (most intervention studies achieve this)
  • Provides foundation for statistical tests – valid quantification of uncertainty

4.6 设立对照

必要性 ：

  • 不能预知的结局
  • 向均数回归
  • 霍桑效应
  • 安慰剂效应
  • 潜在的未知因素的影响

对照的种类：

  • 空白对照

  • 标准对照(有效对照)

  • 自身对照

  • 交叉对照

  • 安慰剂对照

  • 不能预知的结局(Unpredicable Outcome): 若疾病的临床病程非常容易预测，那么另设对照组就 不太重要。但是，大部分治疗决策所面对的临床结局 都不那么容易预测。

  • 向均数回归(Regression To The Mean): 临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状 或体征，有向均数回归的现象。例如血压水平处于特 别高的5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血 压时，可能会降低一些，自我调节。

  • 霍桑效应(Hawthorne Effect):在实验研究(干预研究)中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的对象后，所出现的改变自己行为 或状态的现象。

霍桑效应(Hawthorne Effect)：

  • 1924-1932年，心理学家在西屋电气公司的霍桑 工厂开展系列研究，试图通过改善工作条件与环境 等外在因素，找到提高劳动生产率的途径。
  • 选定继电器车间的六名女工作为观察对象。在七个阶段的试验中，主持人不断改变照明、工资、休息时间、午餐、环境等因素。结果发现，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。
  • 这六个女工意识到了自己是特殊的群体，是试验的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作， 以证明自己是优秀的，是值得关注的。

安慰剂效应(placebo effects):

某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种 正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情 况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包 括有安慰剂效应在内。

  • 安慰剂(placebo)是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗的药品无从辨别 的物品，但没有特定已知的治疗成分。常用 的安慰剂有甜药片或注射生理盐水等。
  • 举例 止痒药的临床试验 *安慰剂效应对研究者与医师有不同的意义。
  • 许多临床干预都有特异和非特异的效果。对医师和病人而言，排除了不经治疗而出现的效果之后的总的干预效果才是最重要的。然而，当只有很少一部分的效果归因于特异作用时，如 果能知道整体效果中哪些是特异的，哪些是不 特异的，就可避免采用危险的、不适的或昂贵 的干预。
  • 潜在的未知因素的影响(X因子):我们的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效 应的因素，但目前尚未被我们所认识。

4.7 盲法的应用

盲法的应用:

  • 单盲(Single blind)
  • 双盲(double blind)
  • 三盲(triple blind)
  • 开放试验(open trial)

在临床试验中，盲法至少分为四个层次：

  • 负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受 什么治疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验;
  • 病人本身也不应该知道自己接受什么治疗， 才不会改变自己的依从性或对症状的报告;
  • 在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人 接受什么治疗，才不会对他们(可能是潜意 识地)作不同的处理;
  • 最后，研究者在评价结果时无法区别谁是治 疗组，这样才不会影响测量。

有许多重要的临床问题(如手术、放射性 治疗、饮食或保健组织的效果)几乎不可 能对病人和进行处理的医师用盲法。

即使有些治疗可以用盲法，也常常是言过 其实。有些药物的生理效应(如使用β受体 阻断剂会使心率减慢、癌症的化疗会造成 骨髓抑制)是其经常出现的特征，症状也 可成为线索。

也有一些客观证据可让接受盲法治疗的病人与医师猜出哪些人接受哪种治疗。

举例：

有一个双盲随机试验想要测试心得安是否可 预防首发心肌梗塞的病人复发。当在试验结束但还未揭盲时，研究者请病人及临床工作人员猜猜病人 的分组情况。结果在病人中，心得安组中有79.9% 猜对，安慰剂组中有57.2%猜对，医师与临床工作 人员大多也猜对了。临床工作人员可由观察心率而 猜中，至于病人为什么能猜对则不太清楚。

原则:

在可能的情况下，尽量使用盲法。在评估结果是由主观判定时，盲法的采用尤其重要。

4.8 确定观察期

  • 对研究人群持续的随访会使研究终点成指数级，而不是算术级增长，所以简单地延长研究时间可能会将一个最初无意义的结果转变成为一个明确的结论。疗效时间点要有一个基本的判断。
  • 因此对于治疗和随访时间要尽可能的在实验的早期确定，只有这样才能保持科学可信度，并 避免出现由于实验设计的改变造成统计学检验结果的不真实。替代指标vs.长期指标矛盾?
  • 原则:不宜过长，以能出结果的最短时间为限

4.9 资料的收集

排除(exclusions):随机分组前研究对象被排除。

造成的问题:

  • 标准越严格，代表性越差。 公共卫生学院
  • 入选的病人类型会决定结论的外推程度。

退出(withdrawal):随机分组后研究对象离组

  • 不合格(ineligibility):入选后剔除
  • 不依从(nonconpliance):自行退出
  • 失访(loss to follow up):搬迁、死亡

造成的问题:偏倚

降低失访的措施：

  • 专人专职负责随访的管理和跟进。
  • 如果受试者未能按时接受随访，进一步电话采访或家访。
  • 随机分组前，尽可能排除那些不愿意接受随访的研究对象。磨合期试验
  • 随机分组前，及时排除那些迁移性比较大的研究对象。磨合期后依从性会很好
  • 收集受试者及其朋友、家人、工作单位的 电话、地址和电子信箱。
  • 收集受试者医疗保险号码或公费医疗单位 的通讯信息。
  • 设立多个随访点，以方便受试者的随访， 节省受试者随访所花费的时间。
  • 简化研究程序，合理有效地安排随访，促 进受试者的随访。
  • 减少问卷中问题的数量，以提高受试者回 答的耐性。
  • 为研究对象供供优质免费的医疗服务。
  • 为研究对象提供必要的车马费。
  • 通过多种途径收集资料。

退出的处理原则：

  • 不合格:保留在原组分析，ITT原则。
  • 不依从:
  • 不能剔除,应在原组采用ITT分析。
  • 应调查不依从的原因与程度并详细记录。 公共卫生学院
  • 不依从率的高低与不依从的原因是资料分析 的重要内容之一。
  • 失访:
  • 调查失访的原因，详细记录失访发生的时间。
  • 资料分析时须对失访者的特征进行分析。
  • 可采用生存分析的方法，充分利用资料。

RCT分组框架图：

三种分析方法：

  • 意向治疗分析(Intention to treat analysis，ITT) 又叫项目效应分析，指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是 否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果 分析，即比较1+2组和公3共+卫4生组学。院
  • 效力分析:即依从者分析，比较2组和3组，而 忽略1组和4组。
  • 接受治疗分析:比较(1中转组者)+ 3 组和 2 +(4中转组者)组。

在评价项目的真实性时，ITT是最有效的方法

在一项冠状动脉旁路手术的两年随访研究中，将手 术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。

三种分析方法比较：

  • ITT分析反映了两种治疗实际临床应用后的效果; 但在评价治疗方法的真正疗效方面，如果试验方法 确实有效，应用ITT分析会低估该试验的治疗效果。
  • 依从者分析未完全遵循最初的随机分组。 公共卫生学院
  • 手术转为内科治疗的26人中死亡6人,死亡率为23%
  • 而内科转向手术治疗者死亡率仅为4%。
  • 这种不依从在两组间是不均衡的。因此在用依从者 分析时，会高估手术治疗的效果
  • 用治疗者分析时也高估了手术治疗的效果。

4.10 确定评价指标

治疗效果考核：

有效率 =治疗有效例数 / 治疗总例数 ×100%
治愈率 =治愈人数/ 治疗人数 ×100%
病死率 =因某病死亡人数/患某病人数×100% N年生存率=n年存活病例数 / 随访满n年的病例数 ×100%

预防效果考核指标：

抗体阳转率=抗体阳转人数/接种人数 ×100%
保护率=(对照组发病率-接种组发病率)/对照组发病率×100% 
效果指数= 对照组发病率/ 接种组发病率 (Index of effectiveness, IE)

传统的定量评价疗效指标:

率:有效率， 治愈率，病死率，N年生存率

相对效应评价:

  • 相对危险度(relative risk, RR)
  • 比值比(odds ratio, OR)
  • 相对危险度减少值(relative risk reduction， RRR)又叫保护率

绝对效应评价:

  • 绝对危险度减少值(absolute risk reduction， ARR)

需治疗人数 (number needed to treat, NNT):

  • 1988年Laupacis等人提出了NNT的概念，将其用于疗效评价。
  • NNT被定义为绝对危险度减少值的倒数，其含义是，为预防1例不良事件发生，临床 医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病 人数。

各指标计算公式：

设治疗组事件发生率(experimental event rate) 为EER，对照组事件发生率(control event rate)为CER

相对危险度  RR=EER / CER 公式1
效果指数(index of effectiveness, IE) IE= CER / EER 公式2
相对危险度减少值，RRR=(CER-EER) / CER 公式3
绝对危险度减少值 ARR=CER-EER 公式4
NNT等于绝对危险度减少值的倒数，即 NNT=1/ARR 公式5

相对危险度指标：

  • 不考虑病人既往病史，亦不能反映未治疗的危险。 如未治疗时发生脑卒中的危险中度是轻度病人的 13倍(0.20%与0.015%之比),但两型病人的RR 均为0.60，RRR均为0.40。
  • 但作出治疗决定之前考虑这些因素是非常重要的。 例如，对于中重度高血压病人，某种降压药物使脑 卒中的发病率降低 40%，将具有统计学意义和临 床重要性。但对于轻度高血压病人而言，40%的 保护率可能还不足以抵消治疗的副作用和费用消耗。
  • 因此当有害事件的基线危险度很低或很高时，仅用 相对危险度指标会高估或低估治疗的绝对影响

绝对危险度指标：

  • 考虑病人基线危险的不同，如本例中度和轻度高 血压病人的ARR分别为0.08和0.006，前者也是 后者的13倍。但该指标以小数或分数的形式表示， 不易被医生和病人所理解，难以用于临床实践。
  • NNT约为13，较之ARR=0.08直观易懂、易被接 受。
  • 降压治疗对两型病人的保护率均为40%，似乎表 明两组病人应该以同样的力量来治疗。然而为预防1例脑卒中发生，对中度高血压病人只需治疗 13人，对轻度高血压病人却需要治疗167人，显然这将导致不同的治疗决策。

五、优缺点及注意事项

优点:

  • 随机化分组使两组可比性强，减少了偏倚
  • 实验过程标准化强
  • 时间顺序合理，可进行因果判断

缺点:

  • 设计实施比较复杂，可操作性不强
  • 受干预措施适用范围影响，所选择对象的 代表性有一定局限性
  • 随访时间长，会出现不依从现象
  • 有时会涉及伦理学问题

应注意的问题：

  • 伦理道德问题(problems of ethics)
  • 医学伦理委员会、
  • 知情同意
  • 预试验问题(pilot study)
  • 偏倚的控制
  • 选择偏倚:主要是排除问题
  • 信息偏倚:主要有失访、不依从和调查者的主观偏倚
  • 其他偏倚:发表偏倚、竞争利益偏倚、报告偏倚……
  • 临床试验透明化
  • 规范报告论文

六、报告撰写与发表

https://www.clinicaltrials.gov

http://www.consort-statement.org/

CONSORT-2010 Checklist (Flow Diagram)

《医学研究报告规范解读》北京大学医学出版社. 2015

参考资料：

北京大学公共卫生学院 孙凤老师的 《流行病学绪论》 课件 sunfeng@bjmu.edu.cn

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